作為藥物發(fā)展歷史上的里程碑，抗體藥物的發(fā)展已經(jīng)歷經(jīng)了四代進(jìn)化：第一代為鼠源抗體；第二代為人鼠嵌合抗體和人源化抗體；第三代為全人源抗體，第四代為天然全人源抗體。

       1986年首個(gè)獲批的治療性抗體藥物Muromonab-CD3(Orthoclone OKT3) ，也就是第一代抗體，由于是鼠源的，所以在人體易于產(chǎn)生異源免疫排斥反應(yīng)，后來(lái)逐漸被人鼠嵌合單抗、人源化和全人源單抗所取代，市場(chǎng)不斷縮小，以至于生產(chǎn)商主動(dòng)向美國(guó)FDA申請(qǐng)撤市，在2000年該單抗藥就在美國(guó)市場(chǎng)基本絕跡了。但其歷史地位不可小覷，該藥的獲批，標(biāo)志著單抗藥時(shí)代的開(kāi)始。

       而相比較而言，免疫原性大大降低，安全性相當(dāng)高的全人源抗體必將會(huì)成為抗體藥物的主流。值得高興的是，隨著學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的快速發(fā)展，目前，已經(jīng)有一系列技術(shù)平臺(tái)來(lái)能夠獲得人源化程度更高的抗體藥物。

       但今天小編要講的是天然全人源抗體，也就是第四代抗體。其不僅基因序列是人的，而且其親和力和特異性也是經(jīng)過(guò)人體的免疫耐受環(huán)境下選擇而成熟的。以人免疫耐受為指導(dǎo)進(jìn)行表位選擇，理論上來(lái)說(shuō)，對(duì)人體自身無(wú)免疫原性，抗體重鏈和輕鏈?zhǔn)翘烊辉鋵?duì)組合。因此，在臨床應(yīng)用上，將能夠限度的保證患者治療的安全性。目前，包括Xbiotech、Aridis、iRepertoire、AIMM、Humabs、Neurimmune以及中國(guó)的Trinomab的公司已經(jīng)擁有了天然全人源抗體技術(shù)。

       近日，總部位于美國(guó)的生物制藥公司XBiotech宣布，其已經(jīng)獲得了瑞士生物技術(shù)公司CT Atlantic(CTA)的一項(xiàng)全球獨(dú)家許可。根據(jù)許可協(xié)議條款，XBiotech將使用其專有的True HumanTM(天然全人源單克隆抗體技術(shù)平臺(tái)) 制造技術(shù)，推動(dòng)抗NY-ESO-1單克隆抗體12D7的開(kāi)發(fā)。相應(yīng)地，XBiotech已經(jīng)開(kāi)始了生產(chǎn)方面的準(zhǔn)備工作，以期能夠盡快實(shí)現(xiàn)12D7的臨床開(kāi)發(fā)。

       NY-ESO-1是一種常見(jiàn)于多種侵襲性腫瘤中的癌癥相關(guān)蛋白，是全身免疫原性的抗原之一。它在包括乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、NSCLC、肝細(xì)胞癌以及卵巢癌在內(nèi)的多種癌癥中廣泛表達(dá)，表達(dá)范圍為20-80％，因此，被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的理想靶抗原。

       NY-ESO-1

       腫瘤免疫治療的理想靶抗原

       在此之前，醫(yī)麥客曾報(bào)道過(guò)：葛蘭素史克(GSK)與Adaptimmune Therapeutics達(dá)成合作，獲得了NY-ESO-1 SPEAR T細(xì)胞療法的獨(dú)家研發(fā)和推廣權(quán)。這家公司的獨(dú)特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細(xì)胞平臺(tái)能通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的改造，靶向和摧毀包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤。值得注意的是，該療法已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應(yīng)癥為軟組織肉瘤(包括包括滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等)。

       Steven Rosenberg(圖片來(lái)源 moviespictures.org)

       而美國(guó)癌癥研究所的Steven Rosenberg教授六七年前就做過(guò)TCR-T技術(shù)針對(duì)晚期滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤的臨床研究，靶點(diǎn)就是NY-ESO-1。

       2018年初，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)宣布，正在為首次使用 CRISPR 治療癌癥的人類臨床試驗(yàn)的開(kāi)展做最后的準(zhǔn)備，只要萬(wàn)事俱備，項(xiàng)目就會(huì)全面啟動(dòng)，臨床試驗(yàn)主要針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、滑膜肉瘤與黏液樣脂肪肉瘤、黑色素瘤的患者。

       為了增強(qiáng)治療效果，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的研究者們首先在患者體外使用基因編輯技術(shù) CRISPR 編輯了 T 細(xì)胞中的幾個(gè)關(guān)鍵基因，使其成為無(wú)所畏懼的抗癌“戰(zhàn)士”，隨后在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)增殖，最終注射回患者體內(nèi)。其中被刪除的一段序列包括PD-1，另一項(xiàng)“破壞”工作是針對(duì)免疫細(xì)胞的 T 細(xì)胞受體，同時(shí)，研究者們也使用慢病毒載體向 T 細(xì)胞中插入一種 T 細(xì)胞受體－NY-ESO-1，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤的識(shí)別能力。

       首個(gè)以NY-ESO-1為靶點(diǎn)

       天然全人源單克隆抗體

       而作為一款靶向NY-ESO-1的抗體，CT Atlantic(CTA)公司在研的12D7是通過(guò)激活細(xì)胞免疫或針對(duì)腫瘤的抗體定向免疫應(yīng)答，提供了靶向晚期腫瘤的潛力。因此，12D7療法可以與其他釋放免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生抗癌應(yīng)答的療法組合。

       對(duì)此，XBiotech公司總裁兼首席執(zhí)行官John Simard評(píng)論說(shuō)：“12D7抗體是從人類對(duì)抗癌癥的免疫應(yīng)答中分離出來(lái)的，因此它與我們的人源抗體研發(fā)管線完全符合。12D7可作為一種具有最小副作用的潛在治療方法，并且能夠安全地與其他藥物(包括檢查點(diǎn)抑制劑)組合使用，以幫助引導(dǎo)患者對(duì)其癌癥的免疫反應(yīng)。”

       CTA董事會(huì)成員，國(guó)家癌癥治療與研究中心(NCCCR)的醫(yī)學(xué)總監(jiān)兼首席執(zhí)行官AlexKnuth教授評(píng)論道：“我們很高興能夠有機(jī)會(huì)，借助于XBiotech的先進(jìn)技術(shù)和專家指導(dǎo)，將NY-ESO-1特異性人源化抗體盡快轉(zhuǎn)化到臨床上去。

       ?關(guān)于12D7抗體

       來(lái)自Alexander Knuth和Steve Rosenberg博士實(shí)驗(yàn)室的研究顯示，靶向NY-ESO-1的細(xì)胞免疫可以在癌癥患者中被激活。12D7抗體直接靶向NY-ESO-1抗原且有助于指導(dǎo)患者對(duì)攜帶NY-ESO-1的腫瘤的細(xì)胞免疫應(yīng)答。且12D7是第一個(gè)靶向NY-ESO-1的天然全人源單克隆抗體。

       最初，NY-ESO-1是由紐約康奈爾大學(xué)路德維希癌癥研究所和威爾醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)的。有趣的是，NY-ESO-1是由性染色體X編碼的，并自由表達(dá)在多種癌癥形式中。雖然科學(xué)家們對(duì)NY-ESO-1的功能尚未完全了解，但已有相關(guān)研究表明，NY-ESO-1可能參與癌細(xì)胞的分裂。因此，在廣泛的轉(zhuǎn)移性腫瘤中發(fā)現(xiàn)NY-ESO-1的表達(dá)，其中包括約33％的膀胱癌、食道癌、腸道癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌以及皮膚癌。

       另外，對(duì)癌癥患者常見(jiàn)的抗NY-ESO-1的天然抗體免疫，在健康個(gè)體中并不存在。天然抗體12D7被認(rèn)為能夠啟動(dòng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，是廣泛動(dòng)員通過(guò)使用檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)對(duì)抗癌癥的一種疾病對(duì)抗機(jī)制。

       ?關(guān)于True Human™治療性抗體

       與前幾代抗體療法不同的是，XBiotech的True Human™(天然全人源單克隆抗體技術(shù)平臺(tái))抗體衍生自未經(jīng)修飾的，對(duì)某些疾病具有天然免疫力的個(gè)體。通過(guò)跨多個(gè)疾病領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)和臨床開(kāi)發(fā)，XBiotech的True Human抗體有可能利用人體的天然免疫力來(lái)提高安全性，有效性和耐受性，從而對(duì)抗疾病。

       參考出處：

       https://forextv.com/top-news/xbiotech-in-licenses-anti-ny-eso-1-antibody-targeting-advanced-cancer/

       http://www.xbiotech.com/true-human/manufacturing-capability.php

       http://ct-atlantic.com/

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