4月6日，Incyte宣布關(guān)鍵III期ECHO-301（KEYNOTE-252）臨床研究的結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示epacadostat（IDO抑制劑）聯(lián)合Keytruda（PD-1抑制劑）治療不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤相比單獨(dú)使用Keytruda未能明顯改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。標(biāo)志著epacadostat在黑色素瘤領(lǐng)域的失利，Incyte公司當(dāng)日市值蒸發(fā)也超過(guò)了20%。
這一結(jié)果或許會(huì)對(duì)過(guò)熱的IDO抑制劑研究有所警示，不過(guò)對(duì)于藥物研究領(lǐng)域來(lái)說(shuō)也不應(yīng)過(guò)分悲觀。正所謂尺短寸長(zhǎng)，即便是Keytruda和Opdivo也有遭遇臨床失敗的時(shí)候，所以沒(méi)必要把IDO抑制劑一棒打死，或者是徹底否定小分子腫瘤免疫治療的開(kāi)發(fā)方向。
4月2-6日，第13屆藥物開(kāi)發(fā)化學(xué)年會(huì)在美國(guó)圣地亞哥召開(kāi)，不妨來(lái)看一下會(huì)議上報(bào)道的小分子腫瘤免疫治療領(lǐng)域又有哪些進(jìn)展。
靶向腫瘤微環(huán)境的免疫療法
腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性Treg和MDSC與不良預(yù)后相關(guān)。抑制Treg或?qū)е耇reg功能受損是一種潛在的有吸引力的癌癥免疫療法。腫瘤微環(huán)境中，F(xiàn)oxp3 +Treg可高度免疫抑制，限制了Teff如CD8 + T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，從而促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展；Tip60是一種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，在促進(jìn)Treg中Foxp3的乙?；?、多聚化以及功能方面發(fā)揮主導(dǎo)作用。去泛素化酶USP7屬于半胱氨酸蛋白酶，是泛素特異性蛋白酶家族的重要成員之一，參與細(xì)胞存活、細(xì)胞周期調(diào)控、染色體重組等多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)控。USP7可以通過(guò)調(diào)節(jié)Foxp3和Tip60對(duì)Treg功能產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。
Progenra公司專注于靶向泛素途徑和相關(guān)蛋白修飾系統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)，正在利用其UbiPro?藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)對(duì)泛素途徑的幾種分子腫瘤靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研究，包括去泛素化酶（DUBs）和泛素E3連接酶。目前，Progenra開(kāi)發(fā)了一種有效的USP7抑制劑，其在多種同源實(shí)體腫瘤模型中有效減弱Treg免疫抑制功能。單獨(dú)或組合使用USP7抑制劑可以提高癌癥免疫療法的效力并擴(kuò)大其治療范圍。
“我們后期獲得的數(shù)據(jù)表明，我們的USP7抑制劑有潛力通過(guò)直接的細(xì)胞**和間接免疫機(jī)制來(lái)消除癌癥。這類藥物可以成為目前市場(chǎng)上的生物免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如Opdivo和Keytruda）的強(qiáng)有力替代品，以及作為與這些藥物聯(lián)合治療的一個(gè)組成部分。” Progenra總裁Tauseef Butt博士表示，并且希望2018年早期開(kāi)始對(duì)USP7抑制劑的Ⅰ期研究。下圖左為泛素途徑及抑制劑示意圖，抑制劑中不乏來(lái)那度胺、泊馬度胺、奧拉帕尼等明星藥物，圖右為Progenra公司相關(guān)去泛素專利文獻(xiàn)中披露的抑制劑結(jié)構(gòu)圖示。
激發(fā)免疫刺激活性的DRD2拮抗劑
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是存在于人類細(xì)胞表面的受體家族。這些復(fù)合受體通過(guò)與細(xì)胞外配體結(jié)合并差異地控制細(xì)胞內(nèi)的許多信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)調(diào)控各項(xiàng)重要的生理功能。由于這種受體家族的多樣性及其對(duì)大量信號(hào)傳導(dǎo)途徑的控制，GPCRs在人類疾病中通常失調(diào)，超過(guò)三分之一的上市藥物靶向這些受體中的一種或多種。
Imipridones是Onipceutics開(kāi)發(fā)的一種具有新穎骨架的抗癌化合物，可選擇性靶向GPCRs。進(jìn)入臨床階段的第一個(gè)imipridone骨架化合物為ONC201，可以特異性拮抗免疫細(xì)胞表達(dá)的 DRD2。ONC201在臨床前研究中顯示出免疫刺激效應(yīng)，包括異種移植物中瘤內(nèi)NK細(xì)胞浸潤(rùn)的增加。與臨床前觀察一致，在前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和套細(xì)胞淋巴瘤患者中觀察到循環(huán)和腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞，細(xì)胞因子和效應(yīng)分子的增加。在臨床研究中同樣顯示良好的耐受性和治療效果，沒(méi)有發(fā)生**相關(guān)的SAE或由于**而停止治療，中位OS為41.6周，OS6為71％，OS9為53％。
TLR7/8激動(dòng)劑的癌癥免疫治療作用
細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞（CTL）在癌癥免疫治療中起主要作用，因?yàn)樗鼈兡苤苯託⑺滥[瘤細(xì)胞并分泌腫瘤抑制性細(xì)胞因子?？拱?*旨在激發(fā)腫瘤特異性CTL應(yīng)答，其需要激活包括樹(shù)突細(xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞（APC）。因此，能夠激活A(yù)PC的強(qiáng)效免疫刺激佐劑是抗癌**的重要組成部分。Toll樣受體（TLRs）是設(shè)計(jì)用作**佐劑和抗癌治療免疫調(diào)節(jié)劑的關(guān)鍵靶標(biāo)，TLR7和TLR8在激活天然和獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，幾乎對(duì)參與抗腫瘤免疫應(yīng)答的各種細(xì)胞均有激活作用。
3M藥物遞送系統(tǒng)公司 John Vasilakos博士和明尼蘇達(dá)大學(xué)David Ferguson在大會(huì)上介紹了各自的TLR7/8激動(dòng)劑研究情況。明尼蘇達(dá)大學(xué)David Ferguson教授著重設(shè)計(jì)合成并研究了TLR7/8激動(dòng)劑作為免疫刺激佐劑的應(yīng)用。而3M公司已有相關(guān)TLRs激動(dòng)劑產(chǎn)品上市，在第一種TLR7激動(dòng)劑Aldara上市之后，3M合成了10,000多種不同的分子，可以作為選擇性TLR7、選擇性TLR8或TLR7 / 8激動(dòng)劑，這些激動(dòng)劑對(duì)各種皮膚病適應(yīng)癥具有潛在的功效。目前，Medimmune公司獲得了3M-052（MEDI9197）研究許可，并與阿斯利康合作開(kāi)展聯(lián)用imfinzi，用于治療實(shí)體瘤的臨床研究。
值得注意的是， Nitor Therapeutics報(bào)道了嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑作為免疫增強(qiáng)劑的作用，代表一類新的口服生物可利用的小分子免疫治療藥物。PNP抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性代謝物來(lái)激活免疫系統(tǒng)，達(dá)到增強(qiáng)癌癥免疫治療作用。除次之外，還有靶向調(diào)節(jié)線粒體功能促進(jìn)癌癥免疫反應(yīng)的AT-S-977、靶向PD-1/L1的大環(huán)非肽小分子化合物、CA-170和AX101等，不再詳述。
可見(jiàn)，小分子化合物作為癌癥的免疫治療手段，仍有較多的研究?jī)?nèi)容和應(yīng)用手段，不應(yīng)以一個(gè)藥物的成敗論英雄。小分子藥物相對(duì)于生物免疫療法仍有許多的優(yōu)點(diǎn)，如：口服生物利用度、靶向腫瘤微環(huán)境以及在成本和應(yīng)用上的優(yōu)勢(shì)等，最重要的是應(yīng)該利用小分子藥物和生物抗體的各自優(yōu)勢(shì)，充分挖掘治療癌癥的有效手段。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
