癌癥**是近年來興起的一種全新的免疫療法。日前發(fā)表在《Science Translational Medicine》上的一項研究表明，個體化**已讓一名晚期卵巢癌5年無癌，也讓我們看到了這類全新療法的無限潛力。最近適逢《科學》雜志推出癌癥免疫療法特刊，以回顧不同領域所取得的成就。在今天的文章里，我們也將一道重溫癌癥**這幾年走過的道路。
眾所周知，癌癥的一大特點，便是遺傳變異的大量積累。隨著突變一個接一個的出現(xiàn)，人體內會出現(xiàn)癌癥特異性的新抗原表位，它們也是癌癥**的理想靶點。隨著基因組學、數(shù)據(jù)科學、以及癌癥免疫療法的進步，現(xiàn)在我們已經(jīng)能快速地在基因組里尋找到突變，并合理地選擇出適用于**開發(fā)的靶點，按需生產(chǎn)出針對特定患者的個體化**。在人體中的臨床試驗也表明，此類癌癥**安全有效，能針對個體腫瘤突變產(chǎn)生免疫應答。
癌癥**的研發(fā)簡史
早在100多年前，人們就意識到體細胞的突變可以帶來新的免疫原性——基因突變會影響蛋白序列，蛋白序列的改變則會帶來新的抗原表位。盡管出現(xiàn)在人體內部，免疫系統(tǒng)依舊會把這些新表位視為“異鄉(xiāng)人”，對其發(fā)動攻擊。這一理念簡單易懂，但癌癥**一直沒有得到有效的開發(fā)。背后的原因，則是因為我們不知道如何去靶向特定的癌癥及其抗原。
半個多世紀后，通過大量實驗，我們從機理上對癌癥**的理解又有了加深。1950年代，人們發(fā)現(xiàn)小鼠對同一類型的癌癥細胞會產(chǎn)生免疫力，適應性腫瘤免疫力的概念也隨之提出；1970年代，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤里獲取的T細胞能有效地識別腫瘤細胞系；1980年代，分子克隆技術的引入讓我們對腫瘤抗原的了解獲得了進一步的提高。
雖然在過去的幾十年里，關于癌癥**的科學有著飛速發(fā)展，但科研人員們卻面臨著一大瓶頸——許多突變往往具有“患者特異性”。也就是說，在一名患者身上出現(xiàn)的大量突變，可能壓根不在另一名患者身上重現(xiàn)。為此，過去的癌癥**往往針對“共通”的突變進行研發(fā)，但效果不如人意。
臨床前研究與臨床轉化
隨著下一代測序（NGS）等技術的普及，了解患者的特異性突變已經(jīng)不再是個難題。然而初步研究卻發(fā)現(xiàn)，大約只有1%左右的突變會帶來自發(fā)的免疫反應。如果這一比例具有代表性，那對于癌癥**的開發(fā)而言并不算什么好消息。
幸運的是，進一步的研究表明，實際上能引起免疫應答的突變比例要高得多，大部分新表位都能被CD4+ 輔助性T細胞所識別。在小鼠模型中，針對這些新表位開發(fā)出的**能有效控制小鼠的晚期腫瘤。
▲個體化癌癥**的開發(fā)（圖片來源：K. SUTLIFF/SCIENCE）
但從小鼠到人類的轉化并不是一項簡單的工作。為了在人體內復制成功，我們需要經(jīng)歷鑒別突變、預測表位、設計**、并生產(chǎn)**這一系列復雜的工作。在3項治療惡性黑色素瘤的早期臨床試驗中，癌癥**在人體內的可行性得到了驗證。無論是使用代表腫瘤突變的多肽，還是編碼腫瘤突變的RNA，這些**均取得了可喜的進展，總體免疫原性率達60%。而接受**的每名患者，也都對其腫瘤突變產(chǎn)生了強有力的T細胞反應。
總體來看，這些小型的早期臨床試驗證明了癌癥**的潛力，也為進一步的研發(fā)指明了方向。
新抗原表位的預測與選擇
個體化癌癥**的關鍵之一，在于精準地找到腫瘤的“突變組”（mutanome），并由此選擇能帶來免疫反應的那些突變。要做到這一點，首先我們需要發(fā)現(xiàn)腫瘤患者中的突變。目前，我們常用的手段是利用NGS技術，比較腫瘤樣本與健康組織外顯子組中的異同。但這樣的做法可能有幾個局限，其一是這些腫瘤樣本往往來自患者的活檢，而活檢獲得的小塊腫瘤可能不具有代表性；其二是目前的分析算法僅能確保單核苷酸變異（SNV）和插入/刪除突變（indels）的準確性，但還無法準確體現(xiàn)出表觀遺傳學、轉錄、翻譯、翻譯后修飾等環(huán)節(jié)為癌癥新表位帶來的影響。
▲新抗原在癌癥免疫中的作用（圖片來源：K. SUTLIFF/SCIENCE）
找到腫瘤突變后，我們還需要從中做出選擇，挑選出最適合開發(fā)成**的突變類型。限于成本與技術，我們無法將所有的突變都置入產(chǎn)品之中，而我們也知道，只有部分突變序列足以讓效應T細胞做出回應。因此，如何在這些限制之下，挑選出有免疫原性的突變，就成了癌癥**開發(fā)的一大關鍵。
目前，我們對于如何挑選這些突變用于后續(xù)開發(fā)，還沒有一個放之四海皆準的共識。但研究人員們已經(jīng)總結出來了幾個行之有效的原則，譬如突變基因在腫瘤里的表達量，抑或是突變產(chǎn)生“可呈遞”表位的能力。此外，經(jīng)驗還告訴我們，如果特定的突變在異質性腫瘤的多個克隆里都普遍具有表達，那么該突變“成**”的潛力可能也更高。
個體化**的制造與臨床應用
在臨床應用上，個體化**所遇到的挑戰(zhàn)之一，便是如何快速地制造這些**，并及時地送到每一名患者身邊。目前來看，個體化癌癥**的種類繁多，類型包括長多肽、RNA、DNA質粒、病毒載體、改造細菌、以及載有抗原的樹突狀細胞。根據(jù)類型不同，癌癥**的制造周期也有所區(qū)別。從臨床試驗中獲得的數(shù)據(jù)看，無論是采取多肽還是RNA類型，從發(fā)現(xiàn)突變到**開發(fā)，再到**施用，這一過程需要3-4個月的時間。因此患者在等待時，不得不先接受其他療法的治療。將來，研究人員期望將這一時間縮短到一個月。
▲不同類型的癌癥**（圖片來源：《科學》）
個體化**在臨床應用上的另一個挑戰(zhàn)是確定的治療策略。對于那些免疫系統(tǒng)尚未得到抑制的患者，癌癥**有望發(fā)揮奇效。而對于腫瘤具有大量突變的患者，我們或許就應考慮癌癥**+免疫檢查點抑制劑的組合。這是因為癌癥**可以將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，上調PD-L1在腫瘤微環(huán)境里的水平，抗PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑也因此有了用武之地。目前，新抗原表位**與PD-1/PD-L1、CTLA4、LAG-3、TIM-3、以及TGF- β的組合也正在多項臨床試驗中進行評估。
個體化免疫療法的未來
在《科學》雜志的這篇綜述中，作者Ugur Sahin博士與?zlem Türeci博士指出在目前的語境下，“個體化治療”往往是“患者分層”的同義詞。根據(jù)患者的生物標志物進行分組并展開特定的治療固然是一大進步，也取得了良好的效果，但從狹義上看，這種治療理念還沒有做到真正的“個體化”。而且我們也不能忘記，許多癌癥患者并沒有可用來分組的生物標志物，他們同樣需要行之有效的療法。在這一點上，癌癥**可能帶來突破。
▲癌癥**代表了一類極具潛力的個體化療法（圖片來源：K. SUTLIFF/SCIENCE）
我們也要承認，盡管癌癥**突破了關鍵的瓶頸，并已順利進入臨床試驗，但前方的道路依舊漫長。為了讓這一創(chuàng)新療法得到普及，我們還需要優(yōu)化臨床設計、減少生產(chǎn)實踐、提高量產(chǎn)規(guī)模、確保患者可及。
但前方終究是光明的。隨著我們對癌癥生物學的了解越來越深，隨著新抗原表位預測算法的推陳出新（包括機器學習算法的引入），也隨著生產(chǎn)技術的革新，癌癥**有望真正成為一類變革癌癥治療格局的個體化療法。無論患者罹患什么癌癥，我們都能迅速為其提供一款有效的癌癥**，控制他們的病情。我們期待這一天的盡早到來！
參考資料：
[1] Sahin et al., Science 359, 1355–1360 (2018)
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