新型CAR-T療法有望減少治療副作用

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來源：藥明康德

2018-04-25

日前，Autolus公司宣布簽署一項(xiàng)授權(quán)合作協(xié)議，從UCL Business（UCLB）獲得新型CD19嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法的全球授權(quán)，該療法具有新型靶向特性以用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤，并且旨在減少細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。

急性淋巴性白血?。ˋLL）是骨髓和血液中的一種癌癥，患者體內(nèi)會(huì)生成異常的白細(xì)胞（淋巴細(xì)胞），可以是T細(xì)胞或B細(xì)胞異常，以B細(xì)胞最常見。ALL是一種快速發(fā)展的血液B細(xì)胞惡性腫瘤，有相對(duì)較高的腫瘤負(fù)荷，若不及時(shí)治療，可能在幾個(gè)月內(nèi)致命。ALL是美國和歐洲最常見的兒童癌癥，也影響成年人。據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）估計(jì)，僅在美國每年就有3400名20歲及以下的患者被診斷為ALL。

CD19是B細(xì)胞淋巴瘤和白血病特異性表達(dá)的蛋白質(zhì)。CD19 CAR-T細(xì)胞已被證明可有效治療白血病和淋巴瘤，其療效取決于CAR-T細(xì)胞的植入和擴(kuò)增。然而，CAR-T細(xì)胞的快速活化和擴(kuò)增可導(dǎo)致CRS，這在某些情況下可能危及生命，特別是對(duì)于老年患者和腫瘤負(fù)荷較高且耐受性差的患者。此外，CAR-T細(xì)胞的過度活化可能導(dǎo)致細(xì)胞耗竭并限制其持續(xù)性。

UCLB帶來的AUTO1是一種在研療法。該療法使患者的T細(xì)胞經(jīng)過基因修飾以表達(dá)新型CD19特異性CAR，并減少CRS有關(guān)的副作用。AUTO1被設(shè)計(jì)為具有快速結(jié)合動(dòng)力學(xué)的CD19，允許CAR-T細(xì)胞有效識(shí)別癌細(xì)胞，并注射細(xì)胞**蛋白啟動(dòng)細(xì)胞自我破壞過程、快速解離，然后再去結(jié)合下一個(gè)癌細(xì)胞。這個(gè)過程也被稱為“連環(huán)殺手”。與其他CD19 CARs相比，AUTO1具有相同的結(jié)合率和更快的解離率。AUTO1的這一特征可能表明其結(jié)合特性比當(dāng)下其他CD19 CAR更接近天然T細(xì)胞活性。避免長期駐留在靶細(xì)胞上以避免CAR-T細(xì)胞的過度活化，并減少**和CAR-T細(xì)胞衰竭。這使得AUTO1能在保持相似水平療效的同時(shí)，具有更高的安全性。

AUTO1目前正用于兩項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)為兒童ALL，另一項(xiàng)為成人ALL。在倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)CARPALL評(píng)估了AUTO1在兒童ALL患者中的效果，研究者觀察到的其療效水平與其它研究相似，但沒有觀察到3級(jí)或4級(jí)CRS，并且不需要施用免疫抑制藥物。這一研究數(shù)據(jù)已在2017年美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)上公布。

▲ Autolus首席科學(xué)官M(fèi)artin Pule博士（圖片來源：Autolus官方網(wǎng)站）

Autolus首席科學(xué)官兼UCL血液學(xué)高級(jí)講師Martin Pule博士評(píng)論道：“目前臨床中的CAR設(shè)計(jì)為高親和力結(jié)合劑，可長時(shí)間結(jié)合CD19靶標(biāo)。這可能導(dǎo)致過度的T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放，以及T細(xì)胞的衰竭。我們開發(fā)的CD19 CAR，被設(shè)計(jì)成以快速的結(jié)合速率結(jié)合其靶標(biāo)，然后迅速釋放，這更類似于自然發(fā)生的T細(xì)胞活性。最初的臨床數(shù)據(jù)支持了這一設(shè)想，即這種動(dòng)力學(xué)特性可以降低**并增加CAR-T細(xì)胞植入。”

▲ Autolus首席執(zhí)行官Christian Itin博士（圖片來源：Autolus 官方網(wǎng)站）

Autolus首席執(zhí)行官Christian Itin博士補(bǔ)充說：“此次授權(quán)為Autolus提供了一個(gè)令人興奮的機(jī)會(huì)，可以進(jìn)一步擴(kuò)大我們的臨床階段T細(xì)胞項(xiàng)目。目前我們正在進(jìn)行五個(gè)項(xiàng)目，適用于六種適應(yīng)癥。在AUTO1上，我們正與UCLB合作進(jìn)行一項(xiàng)成人ALL患者試驗(yàn)，并期望在未來將我們的編程T細(xì)胞療法新產(chǎn)品，用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤患者，并改善CD19結(jié)合劑的安全性。”

我們期待著這一CAR-T療法的新思路能在未來得到有力的驗(yàn)證，為廣大ALL患者帶來高效安全的新療法！

參考資料：

[1] Autolus announces license agreement with UCL Business PLC for clinical-stage product candidate in development for the treatment of B-cell malignancies

[2] Autolus官網(wǎng)

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