題記

       血小板，止血，血栓，抗栓......這幾乎是本專業(yè)or非本專業(yè)人士，對(duì)于血小板最基本最常規(guī)的認(rèn)識(shí)。誠(chéng)然，止血功能，可以說是血小板最重要的生理功能之一，但倘若對(duì)血小板的認(rèn)識(shí)僅僅停留在止血這一個(gè)方向上，多少有些理解不夠深入。那么，它還有哪些功能值得去研究，它還“藏著”哪些重要的信息值得去探索，這對(duì)于心血管方向、腫瘤方向的科研工作者都蠻重要的。如今天要聊的“血小板衍生生長(zhǎng)因子-受體-抑制劑”，就是血小板“深藏不漏”的重要“技能”之一。Ps：如前所述，血小板，是筆者從事研究的方向之一，針對(duì)血小板這一話題，筆者將在業(yè)余時(shí)間進(jìn)行總結(jié)，并形成一個(gè)系列，如血小板相關(guān)的其他疾病，血小板相關(guān)的因子、靶點(diǎn)，等等。

       PDGF靶點(diǎn)功能介紹

       血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)，是1974年發(fā)現(xiàn)的一種刺激組織細(xì)胞增長(zhǎng)的肽類調(diào)節(jié)因子，由細(xì)胞(例如內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞)分泌，生理狀態(tài)下存在于血小板α顆粒內(nèi)，當(dāng)血液凝固時(shí)由崩解的血小板激活釋放出來，有刺激特定細(xì)胞趨化與生長(zhǎng)的生物活性。PDGF家族共有4種PDGF基因，分別是PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD，這些基因分別位于人類7、22、4和11號(hào)染色體上及老鼠5、15、3和9號(hào)染色體上，PDGF家族共有5種生物活性的蛋白，除了4種同源二聚體(PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-CC和PDGF-DD)外，還有一種異源二聚體PDGF-AB。

       PDGF須與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體PDGFR結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，PDGF通過磷酸化激活PDGFR，啟動(dòng)PDGF/PDGFR信號(hào)通路來發(fā)揮其相應(yīng)的生物學(xué)作用，該信號(hào)通路也被證實(shí)與一系列疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。而PDGFR，是由細(xì)胞外N端與PDGF特異識(shí)別的結(jié)構(gòu)域、單鏈順序跨膜的中間疏水結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)C端具有酪氨酸蛋白激酶活性的肽段結(jié)構(gòu)域組成，PDGFR由α及β兩種亞單位構(gòu)成，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的酪氨酸激酶受體與PDGF 4條單鏈有不同的結(jié)合親和力。一般來說，PDGF-α受體結(jié)合PDGF-A、B和C；β受體結(jié)合PDGF-B和D。

       近年來研究表明，腫瘤的生長(zhǎng)是血管生成依賴性的，腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生多種促血管生成因子，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。PDGF是血管生成的重要因子之一，在多種腫瘤中，PDGF的表達(dá)與腫瘤的血管生成密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞通過釋放PDGF促血管生成，并且PDGF也能上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，VEGF也是重要的促血管生成因子，能間接介導(dǎo)血管生成。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，在卵巢癌、腎癌、肺癌、腦腫瘤、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中，都檢測(cè)到PDGF的過度表達(dá)。此外，PDGF信號(hào)通路的激活能增加腫瘤基質(zhì)的組織間液體壓(IFP)，IFP增高普遍存在于實(shí)體瘤組織中，嚴(yán)重阻礙抗腫瘤藥物有效地運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞，減少腫瘤組織對(duì)藥物的攝取。

       圖1 PDGF/PDGFR信號(hào)傳導(dǎo)及生理功能

       PDGFR抑制劑開發(fā)情況

       通過藥渡數(shù)據(jù)查詢，當(dāng)前PDGFR抑制劑的研發(fā)較為火熱，相關(guān)化學(xué)藥53個(gè)，生物藥7個(gè)；其中，已批準(zhǔn)上市15個(gè)，NDA狀態(tài)2個(gè)，I~III期臨床候選藥物均＞10個(gè)；治療領(lǐng)域涉及腫瘤、感染性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病，等等，見圖2。

       圖2 藥渡數(shù)據(jù)查詢PDGFR受體抑制劑開發(fā)情況

       已上市的PDGFR受體抑制劑

       如上所述，目前已獲批上市的PDGFR受體抑制劑共15個(gè)，其中，2012~2017年共7個(gè)，足見其火熱程度；這15個(gè)獲批藥物大部分均來源于大型制藥公司，適應(yīng)癥集中于腫瘤，見表1。

       15個(gè)已上市的PDGFR受體抑制劑簡(jiǎn)介

       Midostaurin (2017)

       Midostaurin，由諾華制藥研發(fā)，是多種受體酪氨酸激酶抑制劑，與化療聯(lián)用治療成年患者新診斷為FLT3陽性突變(FLT3+)的急性骨髓性白血病(AML)；此外，該藥還獲批用于治療成人侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(ASM)、伴有血液腫瘤的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM-AHN)和肥大細(xì)胞白血病(MCL)等。2017年4月28日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2017年9月18日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市。

       Olaratumab (2016)

       Olaratumab，由禮來(Lilly)研發(fā)，是一種全人源IgG1κ型單克隆抗體，能結(jié)合血小板直接生長(zhǎng)因子受體α(PDGFR-α)，并阻斷PDGF-AA和-BB配體誘發(fā)的受體激活和PDGFR-α下游信號(hào)；該藥批準(zhǔn)用于軟組織肉瘤(STS)成年患者的治療，這些患者應(yīng)適用蒽環(huán)霉素方案，且不適用于放療和手術(shù)型治療。2016年10月19日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2016年11月9日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市。

       LenvatinibMesylate(甲磺酸樂伐替尼，2015)

       甲磺酸樂伐替尼，由衛(wèi)材(Eisai)研發(fā)，是一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，具有獨(dú)特的結(jié)合模式，可選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體激酶活性，此外還可抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號(hào)通路相關(guān)的酪氨酸激酶；該藥適用于復(fù)發(fā)或進(jìn)展性及**碘難治的分化型甲狀腺癌的治療。2015年2月13日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2015年3月26日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，2015年5月28日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市。

       NintedanibEsylate(乙磺酸尼達(dá)尼布，2014)

       乙磺酸尼達(dá)尼布，由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研發(fā)，是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制與特發(fā)性肺纖維化(IPF)的發(fā)病機(jī)制相關(guān)的生長(zhǎng)因子受體而起作用；先后獲批治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。2014年10月15日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2014年11月21日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2015年7月3日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       RadotinibDihydrochloride(拉多替尼二 鹽 酸 鹽，2012)

       拉多替尼二 鹽 酸 鹽，由韓國(guó)一洋(IL-Yang Pharm)研發(fā)，是第二代Bcr-Abl融合蛋白酪氨酸激酶和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)抑制劑；該藥用于甲磺酸伊馬替尼難治的費(fèi)城染色體陽性(Ph+)慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的二線治療。2012年1月5日獲韓國(guó)KFDA批準(zhǔn)上市。

       PonatinibHydrochloride(鹽酸普納替尼，2012)

       鹽酸普納替尼，由Ariad Pharm研發(fā)，是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，用于治療對(duì)既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的有慢性相、加速相或母細(xì)胞相慢性粒性白血病(CML)或?qū)韧野彼峒っ敢种苿┲委熌退幓虿荒苣褪艿馁M(fèi)城(Philadelphia)染色體陽性急性淋巴母細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。2012年12月14日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2013年7月1日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2016年9月28日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       RegorafenibMonohydrate(瑞戈非尼，2012)

       瑞格非尼，由拜耳(Bayer)研發(fā)，是受體酪氨酸激酶(RTK)的抑制劑，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌(CRC)和局部晚期無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。2012年9月27日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2013年3月25日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市，2013年8月26日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市。

       PazopanibHydrochloride(鹽酸培唑帕尼，2009)

       鹽酸培唑帕尼，由葛蘭素史克(GSK)開發(fā)，是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑；在體外，培唑帕尼抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)、細(xì)胞因子受體(Kit)和血小板衍生生長(zhǎng)因子-β受體(PDGFR-β)的配體誘導(dǎo)的自磷酸化；在體內(nèi)，培唑帕尼抑制小鼠肺中VEGF-誘導(dǎo)的VEGFR-2的磷酸化、小鼠體內(nèi)的血管生成、和小鼠體內(nèi)經(jīng)異種移植的人類腫瘤的生長(zhǎng)；該藥適用于有既往化療經(jīng)歷患者的晚期腎細(xì)胞癌和晚期軟組織肉瘤的治療。2009年10月19日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2010年6月14日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2012年9月28日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       SunitinibMalate(蘋果酸舒尼替尼，2006)

       蘋果酸舒尼替尼，由輝瑞(Pfizer)研發(fā)并生產(chǎn)，是小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶(RTKs)抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的多重作用；該藥用于治療胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)，晚期腎細(xì)胞癌(RCC)和胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNET)。2006年1月26日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2006年7月19日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2008年4月16日獲日本PMDA批準(zhǔn)上。

       DasatinibHydrate(達(dá)沙替尼，2006)

       達(dá)沙替尼，由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司(BMS)研發(fā)，是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，用于治療慢性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病。2006年6月28日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2006年11月20日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2009年1月21日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       Growth-factorEnhanced Matrix (β-TCP/rhPDGF-BB，2005)

       GEM21S?，由ZymoGenetics研發(fā)，是一種將高度純化的rhPDGF-BB生物活性蛋白與β-TCP的骨傳導(dǎo)基質(zhì)結(jié)合的生長(zhǎng)因子增強(qiáng)基質(zhì)；該藥適用于治療以下牙周相關(guān)疾病，如骨內(nèi)牙周缺損、分叉牙周缺損、與牙周缺陷相關(guān)的牙齦退縮。2005年、2007年在美國(guó)、加拿大推出，用于治療骨骼疾病。

       SorafenibTosylate(甲苯磺酸索拉非尼，2005)

       甲苯磺酸索拉非尼，由拜耳(Bayer)和奧尼克斯制藥聯(lián)合研發(fā)，是一種激酶抑制劑，能同時(shí)抑制多種存在腫瘤細(xì)胞并參與腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，血管生成和細(xì)胞凋亡的細(xì)胞內(nèi)激酶(c-CRAF, BRAF和突變型BRAF)和細(xì)胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-?)；該藥適用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌、晚期腎細(xì)胞癌以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、漸進(jìn)性、分化型并且難以用**碘治療的甲狀腺癌。2005年12月20日首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2006年7月19日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2008年1月25日獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       Imatinibmesylate(甲磺酸伊馬替尼，2001)

       甲磺酸伊馬替尼，由諾華(Novartis)研發(fā)，是一種Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系及費(fèi)城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡；伊馬替尼也是血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit酪氨酸激酶抑制劑，從而抑制由PDGF和SCF介導(dǎo)的細(xì)胞活動(dòng)；在體外，伊馬替尼抑制活化的c-Kit突變表達(dá)的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其死亡；該藥用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)以及其他惡性腫瘤。2001年5月10日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2001年11月7日獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，2005年3月9日獲日本PMDA批準(zhǔn)上市。

       Becaplermin(1997)

       Becaplermin，最初由ZymoGenetics公司(被百時(shí)美施貴寶收購(gòu))開發(fā)，之后由Ortho-McNeil-Janssen制藥(強(qiáng)生的子公司)研發(fā)，一種重組人血小板衍生生長(zhǎng)因子，其與內(nèi)源性血小板衍生生長(zhǎng)因子功能近似，能刺激損傷修復(fù)相關(guān)細(xì)胞的增殖和趨化，并促進(jìn)肉芽組織的形成；該藥用于治療下肢糖尿病型神經(jīng)性潰瘍。1997年12月16日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，1999年3月29日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市。

       Becaplermin biosimilar (Virchow Group)

       VirchowGroup研發(fā)了一種becaplermin生物類似藥凝膠，用于治療糖尿病足潰瘍；商品名為Plermingel?由Tyonex Nigeria在尼日利亞上市銷售，商品名為Healace?由Dr. Reddy's Laboratories在印度上市銷售。

       小結(jié)

       不難看出，大部分PDGFR抑制劑的研發(fā)，源于大型制藥企業(yè)，如輝瑞、葛蘭素史克、百時(shí)美施貴寶等，且上市藥物眾多，許多都已成長(zhǎng)為重磅炸 彈級(jí)別品種，這足以看出該靶點(diǎn)生理功能的重要。而更加“難得”的是，上市藥物當(dāng)中，小分子化藥所占比例較大，在這一點(diǎn)上，是非常利于國(guó)內(nèi)那些“想涉足腫瘤領(lǐng)域卻做不了大分子藥物”的中小型制藥企業(yè)。再者，如前所述，筆者仍在繼續(xù)圍繞“血小板”這個(gè)東東進(jìn)行周邊相關(guān)學(xué)習(xí)，希望不斷拓寬自己的視野，更希望拓寬自己在未來項(xiàng)目研發(fā)當(dāng)中的思路。如以上能對(duì)讀者產(chǎn)生些許幫助，則萬幸也！

       參考：

       1.The PDGF/PDGFRpathway as a drug target. Molecular Aspects of Medicine, In press, correctedproof, Available online 15 November 2017.

       2.PDGFs and theirreceptors.Gene, Volume 614, 30 May 2017, Pages 1-7.

       3.Multifarious functions of PDGFs and PDGFRs in tumor growth and metastasis.Trends in Molecular Medicine, Volume 19, Issue 8, August 2013, Pages 460-473.

       4.Platelet-Derived Growth Factor Receptor Family. Encyclopedia of Biological Chemistry, 2013,Pages 538-543.

       5.Signaling by the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Family. Injury, Volume 41, Supplement2, November 2010, Pages s24-s31.

       6.藥渡數(shù)據(jù)

       7.CNKI數(shù)據(jù)

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀展！