補充非臨床研究后，Celgene將于2019Q1再次提交Ozanimod的NDA申請！

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作者：知行來源：CPhI制藥在線

2018-05-07

2018年5月4日Celgene在一份聲明中提到，其將會在2019年初再次向FDA提交復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥新藥Ozanimod的NDA申請。

Celgene

2018年5月4日Celgene在一份聲明中提到，其將會在2019年初再次向FDA提交復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥新藥Ozanimod的NDA申請，因今年2月底FDA以該藥物的非臨床和臨床藥理學(xué)證據(jù)不足而拒絕全面審查，這段時間內(nèi)Celgene會進行Ozanimod非臨床試驗的補充性研究以滿足FDA的要求。

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是一種中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病，患者的免疫系統(tǒng)會對自身神經(jīng)外部包裹著的髓鞘進行攻擊導(dǎo)致髓鞘受損，最終患者甚至?xí)适ё灾餍凶吣芰?。全球有超過250萬人受MS影響，其中復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（Relapsing Multiple Sclerosis，RMS）是最為常見的一類，占到了初診患者總體比例的85%，而目前針對MS的治療方案還較為有限。

Ozanimod結(jié)構(gòu)

Ozanimod結(jié)構(gòu)（圖片來源于molbase）

Ozanimod是Celgene研發(fā)的一款治療RMS的候選藥物，其在2015年通過對Receptos的收購進入到Celgene的研發(fā)管線中。Ozanimod是一種全新的口服藥物，能選擇性地調(diào)節(jié)兩款鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate）受體S1PR1與S1PR5。Ozanimod一方面可以緩解免疫系統(tǒng)對神經(jīng)髓鞘進行攻擊，另一方面可以促進髓鞘再生，在減少損傷和加強修復(fù)雙重作用用，研究人員認(rèn)為Ozanimod在改善RMS的癥狀中具有很大的潛力。

Celgene也將Ozanimod看成其未來的重磅藥物進行研發(fā)，2017年Celgene公布的兩項大型III期臨床試驗SUNBEAM和RADIANCE的結(jié)果表明，與MS的一線治療藥物干擾素betra（Avones）相比，Ozanimod可以顯著降低MS患者的復(fù)發(fā)頻率和腦萎縮。SUNBEAM（N=1346）和RADIANCE研究（N = 320）均為多國、雙盲、雙模擬、隨機的III期臨床試驗，納入臨床穩(wěn)定MS患者，隨機口服Ozanimod 0.5或1 mg/日，或肌注Avones 30 ug/周。SUNBEAM研究周期為13.7個月，RADIANCE研究為2年。

2017年底Celgene信心滿滿地向FDA遞交了Ozanimod的上市申請，然而2018年2月底卻收到FDA拒絕開展全面審查的通知，理由是Ozanimod的非臨床和臨床藥理學(xué)證據(jù)不足。這無疑給Ozanimod的上市帶來了更多的不確定性，當(dāng)天就使Celgene的股價下跌了近6.8%，但Celgene還是對Ozanimod充滿信心的。

2018年5月4日，Celgene在一份聲明中提到將會在2019年初再次向FDA提交Ozanimod的NDA申請。2月底收到FDA拒絕全面審查的書面通知后，Celgene與FDA的進一步溝通得知，F(xiàn)DA主要對Ozanimod的一種主要的、具有活性的代謝物（CC-112273）抱有疑慮，其半衰期長達10-13天，而文件中缺乏足夠的關(guān)于CC-112273的研究。

Celgene相信不需要再進行相關(guān)的臨床試驗，僅僅Ozanimod的非臨床研究就可以滿足FDA的要求。前期的研究表明，代謝物CC-112273在人體內(nèi)的AUC占比接近90%，可以確定為Ozanimod發(fā)揮效用的關(guān)鍵代謝物。也就是說，在幾乎所有的臨床II/III期試驗中，Ozanimod優(yōu)異的臨床收益均得益于代謝物CC-112273，因此Celgene認(rèn)為不需要進行臨床試驗，F(xiàn)DA需要的Ozanimod代謝物CC-112273的相關(guān)研究在非臨床中就可以完成。因此，Celgene表示2019年初再次提交Ozanimod的NDA中將會包括補充的非臨床研究和對現(xiàn)有PK/PD數(shù)據(jù)的添加分析，而臨床試驗的有效性安全性將不包含在內(nèi)。

一款新藥的上市要經(jīng)歷多個階段，包括臨床前研究、新藥臨床試驗審批（Investigational New Drug，IND）、臨床試驗和新藥上市審批（New Drug Application，NDA）。Ozanimod的臨床試驗數(shù)據(jù)充分相信應(yīng)該可以得到FDA的認(rèn)同，而現(xiàn)在FDA認(rèn)為Celgene的臨床前研究數(shù)據(jù)不充分，對于Ozanimod的藥理認(rèn)識不足尤其是代謝方面，目前Celgene需要補充相關(guān)的動物實驗以對Ozanimod的藥理進行足夠的說明。此外，這件事告知我們新藥上市審查嚴(yán)格，每個階段的研究必須充分可信才可以增加通過的機率獲得上市。

參考來源：

1. Celgene works to calm down anxious investors, promising to re-file ozanimod at the FDA in early 2019；

2. Celgene Reports First Quarter 2018 Operating and Financial Results。

作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。

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