阿斯利康近日公布了生物類呼吸藥Fasenra（benralizumab）治療中度至非常重度慢性阻塞性肺?。–OPD）的III期臨床研究GALATHEA的頂線數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，該研究未能達到使COPD病情加重實現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義顯著降低的主要終點。COPD病情加重會顯著損害患者生活質(zhì)量，并與疾病進展、肺功能加速下降、肺動脈高壓、住院率和死亡率增加有關(guān)；在臨床管理中，改善肺功能、減少惡化以及管理日常癥狀如呼吸困難非常重要。該項研究中，F(xiàn)asenra的安全性和耐受性與以往研究中一致。目前，阿斯利康正對數(shù)據(jù)進行全面評估，相關(guān)結(jié)果將在即將召開的醫(yī)學(xué)會議上公布。
這是Fasenra治療COPD III期臨床項目VOYAGER 的首批數(shù)據(jù)。該項目包括2個III期研究，入組近4000例患者，是迄今開展的規(guī)模COPD生物制劑開發(fā)項目。除了GALATHEA外，阿斯利康正開展另一個III期研究TERRANOVA，二者均為隨機、雙盲、56周安慰劑對照、多中心研究，在橫跨一系列基線嗜酸性粒細胞水平且存在既往病情加重史的中度至非常重度COPD患者中開展，評估Fasenra作為雙聯(lián)或三聯(lián)療法的一種附加療法，與安慰劑進行比較。
目前，阿斯利康正等待TERRANOVA的結(jié)果，屆時將對這2個研究進行全面完整評估，以確定Fasenra治療COPD的下一步開發(fā)策略。
COPD是一種漸進性肺部疾病，據(jù)估計，該病影響全球約3.84億人，預(yù)計到2020將成為第三大致死因素。初次診斷時，約1/3為嚴重或非常嚴重的COPD類型。另外，約有30-40%的中度至重度COPD患者即便接受三聯(lián)吸入療法（ICS/LAMA/LABA）病情仍不受控制并繼續(xù)惡化。
Fasenra是一種單克隆抗體藥物，靶向結(jié)合嗜酸性粒細胞上的白細胞介素5受體的α亞基（IL-5Rα），并獨特地招募自然殺死細胞誘導(dǎo)細胞凋亡從而快速耗竭嗜酸性粒細胞，后者是一種白細胞，這是機體免疫系統(tǒng)正常組成的一部分，其水平升高可引發(fā)氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致哮喘和COPD癥狀加重，肺功能下降，急性加重風險升高。
Fasenra是阿斯利康開發(fā)的首個呼吸學(xué)生物制劑，也是唯一一款在給藥24h內(nèi)能提供直接、快速、嗜酸性粒細胞幾乎完全耗盡的呼吸學(xué)生物療法。截至目前，該藥已獲美國、歐盟、日本及其他幾個國家和地區(qū)批準用于重度嗜酸性粒細胞性哮喘。
IL-15抑制劑治療COPD：GSK穩(wěn)操勝券？未必！
Fasenra也是繼葛蘭素史克（GSK）Nucala和梯瓦Cinqaero之后上市的第三款I(lǐng)L-5抑制劑類抗炎藥，3種藥物均已獲批治療重度嗜酸性粒細胞哮喘。后2者靶向IL-5，其中Nucla每月皮下注射一次，Cinqaero每月靜脈輸注一次，這2種藥物通過抑制IL-5對嗜酸性粒細胞表面受體的結(jié)合作用，可降低血液、組織、痰液中嗜酸性粒細胞水平。而Fasenra每2個月（8周）皮下注射一次，靶向結(jié)合嗜酸性粒細胞表面的IL-5R直接耗竭嗜酸性粒細胞。
阿斯利康認為，F(xiàn)asenra在療效、起效速度、給藥便利性、減少口服類固醇使用方面的綜合優(yōu)勢，將為重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者群體提供一種與眾不同的治療選擇。之前，阿斯利康CEO預(yù)測Fasenra的年銷售額峰值將達到20億美元，投行Jefferies分析師給出的數(shù)字為15億美元，但這取決于Fasenra是否能成功開發(fā)COPD適應(yīng)癥。
而在這方面，GSK已先行一步，去年9月GSK便向FDA提交了Nucala治療COPD的NDA，但這也并不意味著穩(wěn)操勝券，因為其NDA是建立在嚴重依賴生物標志物的不穩(wěn)定數(shù)據(jù)上。去年報告的III期研究METREX中，Nucala達到了降低中度至重度COPD急性加重風險的目標，與安慰劑相比降低18%，勉強達到統(tǒng)計學(xué)顯著差異，但第2個III期研究METREO中卻未能達到這一目標。GSK表示，針對這2項研究的薈萃分析表明Nucala對具有較高嗜酸性粒細胞水平的COPD患者可能最有效，這意味著在治療方面可能需要甄選出最有可能對Nucala治療有反應(yīng)的患者。
此次研究失利也并非Fasenra治療COPD的首次受挫。早在2014年的一項IIa期研究中，該藥不僅沒能降低重度COPD患者急性加重率，還觀察到了更高的治療突發(fā)不良事件發(fā)生率。當時阿斯利康高管堅信更好的試驗設(shè)計和患者遴選能在COPD這一疾病領(lǐng)域帶來勝利，而事實證明仍難以捉摸。GALATHEA研究中沒有出現(xiàn)新的安全性或耐受性問題，這也許是此次公告中唯一的好消息。TERRANOVA研究結(jié)果的成敗對于COPD開發(fā)至關(guān)重要。
阿斯利康耕耘呼吸領(lǐng)域已有40年歷史，這也是公司主要治療領(lǐng)域之一，僅2017年全球有超過1700萬人接受了其多樣化組合產(chǎn)品的治療。近年來，受專利懸崖及定價壓力影響，阿斯利康業(yè)績持續(xù)下滑，而Fasenra正是公司希望能恢復(fù)其呼吸專營權(quán)增長的3大生物制品之一。然而， IL-13抑制劑tralokinumab治療哮喘在3個III期臨床研究遭遇失敗，已被阿斯利康放棄。另一個是靶向胸腺基質(zhì)淋巴生成素的抗體tezepelumab，由阿斯利康與安進合作開發(fā)，目前治療重度哮喘處于III期臨床開發(fā)。
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