場(chǎng)景1

       路人甲：你家做什么的？

       路人乙：PD-1/PD-L1

       路人甲：啊，怎么還做這個(gè)呀，我聽(tīng)說(shuō)已經(jīng)有好幾百家公司做這個(gè)了，最終能上市的也就那么幾家，你們，是準(zhǔn)備做炮灰了么？

       路人乙：誰(shuí)說(shuō)的，我們家的跟市面上的不一樣。你聽(tīng)我說(shuō)哈，譬如我們的這個(gè)Fc片段是這樣結(jié)合的……

       路人甲：等你們臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)出來(lái)再說(shuō)吧……

       路人乙凌亂在風(fēng)中

       場(chǎng)景2

       投資機(jī)構(gòu)：你們有沒(méi)有PD-1/PD-L1項(xiàng)目？

       初創(chuàng)企業(yè)：沒(méi)有……

       投資機(jī)構(gòu)：納尼(òωó?)！你們咋不做PD-1/PD-L1項(xiàng)目啊？

       初創(chuàng)企業(yè)：是這樣的，我們也分析了一下。這塊領(lǐng)域可能過(guò)熱了一些，所以權(quán)衡了一下，money有限，所以暫時(shí)就先放棄了

       沉思30s

       投資機(jī)構(gòu)：錢(qián)不是問(wèn)題，要不這樣，投你們沒(méi)有問(wèn)題，前提是你們至少得啟動(dòng)1個(gè)跟PD-1/PD-L1相關(guān)的項(xiàng)目……

       初創(chuàng)企業(yè)：amazing~

       投資機(jī)構(gòu)：我們也不想這樣，只是你們也知道，我們的錢(qián)也不是自己的，要說(shuō)服隔壁老王、菜場(chǎng)大媽把錢(qián)交給我們打理，他們很關(guān)心我們投的企業(yè)有沒(méi)有在做PD-1/PD-L1。

       初創(chuàng)企業(yè)：嗯，也是，大媽才是真正的天使。看來(lái)只能硬著頭皮做一個(gè)擺擺門(mén)面了

       投資機(jī)構(gòu)：記得啊，一定得給我上PD-1/PD-L1。

       以上對(duì)話(huà)純屬虛構(gòu)，如有雷同，那真的就是撞槍桿上了。

       不過(guò)，PD-1/PD-L1領(lǐng)域的狂熱，是看得見(jiàn)的事實(shí)。甚至有做臨床招募專(zhuān)員的人開(kāi)玩笑說(shuō)，患者馬上都不夠用了……。作為后來(lái)者，在這個(gè)領(lǐng)域究竟還有沒(méi)有機(jī)會(huì)呢？記者最近也采訪了這方面的專(zhuān)家。

       競(jìng)爭(zhēng)白熱化

       目前在全球已有5種PD-1/PD-L1抑制劑在歐美幾十個(gè)國(guó)家、中國(guó)的港澳地區(qū)上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體：Nivolumab（Opdivo）、Pembrolizumab（Keytruda）；Atezolizumab（Tecentriq）、Avelumab（Bavencio）、Durvalumab（Imfinzi）。同類(lèi)藥物的上市，絲毫沒(méi)有阻礙組合療法以及新候選藥物的研究進(jìn)程。據(jù)醫(yī)藥魔方全球新藥顯示，全球可以跟蹤的在研PD-1/PD-L1項(xiàng)目已經(jīng)超過(guò)100個(gè)。

       回到國(guó)內(nèi)的情況，前文所提的Nivolumab和Pembrolizumab也已經(jīng)在數(shù)月前向國(guó)家藥品管理局提交上市申請(qǐng)。不出意外的話(huà)，這兩藥今年大概率會(huì)在國(guó)內(nèi)獲批上市。除此之外，還有3家國(guó)內(nèi)企業(yè)也遞交了PD-1藥物上市申請(qǐng)。

       已在中國(guó)遞交上市申請(qǐng)的PD-1/PD-L1藥物

       5月9日，醫(yī)藥魔方記者在一場(chǎng)腫瘤免疫治療論壇上聽(tīng)到了來(lái)自產(chǎn)業(yè)界及臨床界的多位專(zhuān)家對(duì)PD-1/PD-L1組合療法前景的看法。

       邁博斯在2017年11月向CDE遞交了其首個(gè)PD-L1項(xiàng)目MSB2311注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，目前處于“在審評(píng)審批中”狀態(tài)，而在美國(guó)的I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。該公司臨床開(kāi)發(fā)及運(yùn)營(yíng)負(fù)責(zé)人萬(wàn)云濤告訴記者，截止到2017年5月，僅Keytruda開(kāi)展的臨床試驗(yàn)就有268個(gè)，Opdivo則達(dá)到242個(gè)。如今，這兩款熱門(mén)藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)量均突破300個(gè)（Keytruda接近400個(gè)），臨床試驗(yàn)競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。

       北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)沈琳是腫瘤領(lǐng)域的知名專(zhuān)家，她主導(dǎo)的項(xiàng)目主要是聚焦在國(guó)內(nèi)患者高發(fā)的胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、胰 腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等消化道腫瘤領(lǐng)域。她告訴醫(yī)藥魔方，從疾病適應(yīng)癥角度看，競(jìng)爭(zhēng)最白熱化的戰(zhàn)場(chǎng)是肺癌領(lǐng)域，尤其是在搶奪一線(xiàn)治療的機(jī)會(huì)。

       三生制藥首席科學(xué)官(CSO)朱楨平對(duì)PD-1/PD-L1的眾多臨床試驗(yàn)開(kāi)展持謹(jǐn)慎態(tài)度。他回想起30多年腫瘤醫(yī)生比較敢于嘗試臨床試驗(yàn)，也迅速推動(dòng)了化療技術(shù)的飛速發(fā)展。不過(guò)在他看來(lái)，當(dāng)制藥界也把主要精力放在PD-1/PD-L1上，對(duì)整個(gè)醫(yī)學(xué)發(fā)展而言，并不是好的現(xiàn)象，大量的PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)會(huì)占用較多的臨床資源，甚至導(dǎo)致一些創(chuàng)新者不敢去嘗試其他新興的靶點(diǎn)。

       技術(shù)差異化

       如果說(shuō)PD-1/PD-L1領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)白熱化，但這并未阻擋投資人的熱情。也是在本月初，基石藥業(yè)獲得了2.6億美元的融資，與此同時(shí)，邁博斯也完成了4000萬(wàn)美元的B輪融資。

       沈琳肯定了腫瘤免疫療法的迅速進(jìn)展，也也指出PD-1/PD-L1在胃腸道等消化系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)應(yīng)用相對(duì)滯后。盡管Opdivo和Keytruda用于三線(xiàn)治療胃癌已經(jīng)在日本和美國(guó)獲得批準(zhǔn)，但是隨后這兩個(gè)藥物單獨(dú)使用二線(xiàn)治療胃癌的療效都不如化療。她指出，雖然大家的最終目標(biāo)都是希望能夠?qū)崿F(xiàn)一線(xiàn)治療，但也要認(rèn)清現(xiàn)有療法不可能影響所有瘤種的事實(shí)。

       在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院從事I期臨床試驗(yàn)中心工作以及抗腫瘤新藥的早期臨床研究的季冬梅則表示，從適應(yīng)癥角度而言，僅非霍其金淋巴瘤有100多種亞型，而現(xiàn)有企業(yè)多將PD-1/PD-L1的適應(yīng)癥聚焦在大B型細(xì)胞淋巴瘤方面，而在NK細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞淋巴瘤方面的嘗試就較少。此外在頭頸部腫瘤上，鼻咽癌的獲益效果相對(duì)較好能達(dá)到30%，而在其他部位的頭頸部腫瘤，目前已有的PD-1/PD-L1藥物效果并不樂(lè)觀，也是值得去挖掘的。

       現(xiàn)羅氏上海創(chuàng)新中心負(fù)責(zé)人王在琪曾經(jīng)在默沙東負(fù)責(zé)Keytruda的注冊(cè)及臨床試驗(yàn)。他告訴記者，在某些難治性癌癥中，通過(guò)化療會(huì)有90%進(jìn)展，即使加上了PD-1/PD-L1，仍然有75%進(jìn)展。由此可見(jiàn)目前的聯(lián)用效果并非讓人們非常滿(mǎn)意。這說(shuō)明，“腫瘤治療還有很多機(jī)會(huì)值得改善。”

       如何去改善這個(gè)過(guò)程，則是仁者見(jiàn)仁智者見(jiàn)智。而對(duì)于研發(fā)企業(yè)而言，的辦法則是盡能力去優(yōu)化自己的產(chǎn)品了。

       萬(wàn)云濤透露，邁博斯通過(guò)開(kāi)發(fā)第二代人源化治療用PD-L1抗體。和現(xiàn)有國(guó)外批準(zhǔn)上市的PD-L1抗體結(jié)合的表位不同，該抗體與PD-L1的結(jié)合有獨(dú)特的pH依賴(lài)性，利于抗體在腫瘤組織內(nèi)的回收利用和穿透，同等劑量在動(dòng)物模型中表現(xiàn)了更好療效。

       與邁博斯既是競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手也是合作伙伴的蘇州康寧杰瑞董事長(zhǎng)/CEO徐霆告訴記者，他們PD-L1是通過(guò)駱駝免疫文庫(kù)篩選出來(lái)的，目前顯示高水溶性、高表達(dá)水平、高熱穩(wěn)定性等諸多優(yōu)勢(shì)。去年1月，這款PD-L1單域抗體KN035臨床試驗(yàn)獲得國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，目前進(jìn)展最快的適應(yīng)癥已經(jīng)到了Ⅲ期。

       策略多樣化

       一般Ⅰ期臨床試驗(yàn)中通常選擇不同瘤種進(jìn)行試驗(yàn)，即使是基于一些不能完全預(yù)測(cè)人體試驗(yàn)結(jié)果的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果的在研藥物，也可能成為一種新的治療手段。對(duì)于像沈琳和季冬梅這樣深耕在一線(xiàn)的腫瘤治療醫(yī)生，他們的看法是，哪怕是只有極少數(shù)的獲益概率，對(duì)于患者而言都是最后一根“救命稻草”，自然不會(huì)放棄每一種潛在療法。

       據(jù)悉，60%的臨床試驗(yàn)不是由企業(yè)發(fā)起，而是由具有臨床試驗(yàn)資質(zhì)醫(yī)院的腫瘤醫(yī)生自發(fā)發(fā)起的，他們希望嘗試更多的治療可能。

       在胃腸道腫瘤上，PD-1/PD-L1并沒(méi)有像治療非小細(xì)胞肺癌那樣按照三線(xiàn)、二線(xiàn)、一線(xiàn)“穩(wěn)扎穩(wěn)打”，甚至是處于比較滯后的水平。沈琳告訴記者，這很大程度上與整個(gè)領(lǐng)域腳步走得太快有關(guān)，并沒(méi)有仔細(xì)研究消化系統(tǒng)疾病的特點(diǎn)。目前在消化道腫瘤領(lǐng)域的獲益不到三分之一，但是一旦獲益，會(huì)大幅延長(zhǎng)生存期。她也反問(wèn)道，有沒(méi)有可能通過(guò)改進(jìn)試驗(yàn)效果評(píng)估策略，或者是通過(guò)生物標(biāo)記物篩查，找出最可能獲益的人群？

       王在琪告訴記者，默沙東在國(guó)內(nèi)申報(bào)Keytruda臨床采取的是完全不同于國(guó)際市場(chǎng)的策略。根據(jù)他的經(jīng)驗(yàn)，就是一方面要考慮中國(guó)疾病情況，還要考慮將來(lái)聯(lián)合治療，甚至是患者生存期，腫瘤細(xì)胞的增殖情況等等。

       萬(wàn)云濤說(shuō)，PD-1/PD-L1單藥治療的效果是有限的，而組合療法的可能性則是無(wú)限的，可以組合的對(duì)象遍布免疫治療、小分子療法、化療/放療、癌癥**、溶瘤病毒等領(lǐng)域的多種形式。他推測(cè)，跨國(guó)藥企一貫作風(fēng)是把能想到的組合都有布局，初創(chuàng)企業(yè)若想在臨床策略上制衡大藥企，對(duì)于沒(méi)有療效優(yōu)越性或其他分化特色的產(chǎn)品顯然是挑戰(zhàn)巨大。

       在季冬梅看來(lái)，聯(lián)合療法應(yīng)該遵從三原則：?jiǎn)嗡幱行?；作用機(jī)制、時(shí)間、空間不作用；有協(xié)同或相加的作用而不是拮抗或相減的作用。

       徐霆補(bǔ)充道，他們不僅在考慮多個(gè)藥物的組合療法，還在開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)的抗體藥物，甚至是與PI做一些sponsor聯(lián)合研究項(xiàng)目，嘗試更多的治療可能。

       后來(lái)者居上？

       記者獲悉，針對(duì)PD-1/PD-L1以及CTLA-4等靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療抗體新藥，單獨(dú)使用或者與其他治療聯(lián)合使用，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝癌、默克爾皮膚癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的實(shí)體瘤。

       但通過(guò)與一些專(zhuān)家對(duì)話(huà)發(fā)現(xiàn)，雖然不太合適用“后來(lái)者居上”來(lái)形容，但也未必沒(méi)有超越的可能。會(huì)不會(huì)有更好的下一代PD-1/PD-L1產(chǎn)品出現(xiàn)？答案顯然不是否定的。

       沈琳表示，就目前已有藥物而言，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性或者TMB高的食管癌，可以用現(xiàn)有PD-1藥物；但對(duì)于目前胃食管癌癥不是很敏感的腫瘤，現(xiàn)有的聯(lián)合治療給可能會(huì)帶來(lái)較大的副反應(yīng)。

       季冬梅舉例告訴記者，即使是采用已經(jīng)上市的PD-1/PD-L1藥物，也會(huì)發(fā)生一些非預(yù)期不良反應(yīng)。譬如她曾在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，一位采用已經(jīng)上市的PD-L1單抗治療的鼻咽癌患者，腫瘤細(xì)胞得到了很好的控制，但是第十次輸注后出現(xiàn)結(jié)膜紅腫的現(xiàn)象；此外還有一位接受PD-L1單抗治療的食管癌患者，用藥兩療程后腫瘤明顯退縮，但發(fā)生帶狀皰疹的現(xiàn)象。她們也是在后來(lái)通過(guò)查資料發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1帶來(lái)的是一種免疫重建過(guò)程，會(huì)產(chǎn)生帶狀皰疹的副反應(yīng)。

       IQVIA大中華區(qū)商務(wù)發(fā)展副總裁郭彤則提醒道，在群雄四起的I-O年代，鹿死誰(shuí)手還不能過(guò)早下決定。但是對(duì)于后進(jìn)者而言，需要花費(fèi)更多的財(cái)力與已上市的藥物進(jìn)行頭對(duì)頭的大Ⅲ期臨床試驗(yàn)則是毋庸置疑的。同時(shí)，有沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)證明單藥有效或者是兩種藥物聯(lián)用會(huì)實(shí)現(xiàn)1+1≥2的效果則是擺在監(jiān)管機(jī)構(gòu)、統(tǒng)計(jì)師面前的挑戰(zhàn)。作為統(tǒng)計(jì)師，他則偏保守地希望，大家步子放慢一些，讓試驗(yàn)設(shè)計(jì)的更完善，I-O領(lǐng)域進(jìn)展邁得更穩(wěn)健些。