去年8月諾華的全球CAR-T療法已經(jīng)于今年4月9日正式納入美國(guó)醫(yī)保。但從銷售來(lái)看與市場(chǎng)預(yù)期相差甚遠(yuǎn)，上一季度CAR-T在美國(guó)銷售額僅僅為1200萬(wàn)美元。
除去復(fù)雜的治療流程外，影響CAR-T療法普及化的原因仍舊是嚴(yán)重的**（細(xì)胞因子釋放綜合癥），這致使CAR-T療法對(duì)一些患者來(lái)說(shuō)是上帝創(chuàng)造的奇跡，而對(duì)另一部分患者來(lái)講是一次提前的死刑宣告。因?yàn)橹委熯^(guò)程中主治醫(yī)生并不能確定細(xì)胞釋放因子綜合癥會(huì)在病人身上造成輕度，中度，重度及危險(xiǎn)生命！
"這使得很多富裕家庭仍舊持觀望態(tài)度"硅谷的軟件工程師愛(ài)德華說(shuō)。他與他患B細(xì)胞腫瘤的妻子仍舉棋不定"選擇CAR-T真的是一個(gè)很難的決定，也許明天都好也許明天我們將失去所有，有勇氣選擇跨越'死亡'是對(duì)人性的考驗(yàn)。"
"部分投資者，醫(yī)生和患者也在為此調(diào)整他們對(duì)CAR-T的期望，醫(yī)院無(wú)法有效的推行該療法，副作用會(huì)引起全身炎癥和腦腫脹，各項(xiàng)臨床至今全球已有多人死亡（Juno公司3名風(fēng)箏公司5名），高額醫(yī)療費(fèi)用和高風(fēng)險(xiǎn)治療使得人們潛意識(shí)中僅僅把CAR-T治療視為最后的救命手段。"加州某腫瘤醫(yī)院的Thorn Wallet醫(yī)生談道。
目前為止CAR-T的優(yōu)點(diǎn)在于其高度個(gè)性化編輯人體免疫細(xì)胞帶來(lái)的高治愈率（如諾華的Kymriah治愈率高達(dá)83%）但同時(shí)高**與之并存，如果要進(jìn)一步使用在更常見(jiàn)的癌癥上使用，生物學(xué)家急需進(jìn)一步細(xì)化CAR-T療法的過(guò)程控制以便降低**。
"這就像是這個(gè)領(lǐng)域完成了相當(dāng)于登月計(jì)劃級(jí)別的技術(shù)大跨越"諾華公司細(xì)胞和基因治療部門前負(fù)責(zé)人Usman Azam說(shuō)："一開(kāi)始你很難相信，但當(dāng)你看到這些治療后的孩子和成年人活的很好時(shí)，你就會(huì)為這樣的技術(shù)感到興奮，我們確信可以將它變的更好，但我們要將它用于肺癌或乳腺癌等常規(guī)癌癥中，我們?nèi)砸^續(xù)往前進(jìn)步，在殺死癌癥與殺死病人之間畫出清晰的分界線，把它從'尖端技術(shù)'改良為'民用技術(shù)'。"
"鑒于跟傳統(tǒng)的藥物進(jìn)入血液就開(kāi)始分解不同，CAR-T是活的，它一旦進(jìn)入你的血液中發(fā)現(xiàn)目標(biāo)癌細(xì)胞就會(huì)成倍速度的開(kāi)始工作，隨著攻擊進(jìn)程的發(fā)展，CAR-T細(xì)胞會(huì)釋放細(xì)胞因子招募更多的免疫細(xì)胞來(lái)攻擊，當(dāng)這種進(jìn)程發(fā)展的太快時(shí)，它可能會(huì)導(dǎo)致一種致命的免疫突發(fā)癥，這是一個(gè)失控的反應(yīng)"加州生物醫(yī)學(xué)研究所的生物學(xué)家Travis Young說(shuō)。"如果在整個(gè)進(jìn)程中患者的CAR-T細(xì)胞增加了100倍，1000倍或10000倍，那么一切將無(wú)法控制，死亡將到來(lái)。目前醫(yī)生通過(guò)給予患者類固醇或托珠單抗來(lái)抑制細(xì)胞因子釋放，可一旦遇到極端情況的細(xì)胞因子釋放量上述兩類藥物會(huì)來(lái)不及阻止，我們?nèi)孕枰粋€(gè)更有效的快速緊急"開(kāi)關(guān)"來(lái)停止攻擊進(jìn)程。"
諾華公司提供的CAR-T治療過(guò)程：從提取細(xì)胞到治療需要花費(fèi)兩到三周時(shí)間
目前最先進(jìn)的"開(kāi)關(guān)"技術(shù)開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)是以下幾家公司
休斯頓的Bellicum制藥公司，Bellicum的安全開(kāi)關(guān)作用點(diǎn)是誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞內(nèi)的兩種蛋白，對(duì)它們使用一種名為rimiducid的小分子藥物時(shí)會(huì)激活一種名為caspase-9的蛋白質(zhì)，它會(huì)啟動(dòng)CAR-T細(xì)胞的自殺過(guò)程。
rimiducid是一種二聚體小分子
Rimiducid的作用機(jī)制
雖然Bellicum制藥的成功仍舊徘徊在臨床門前，但是業(yè)界很欣喜的看到CAR-T細(xì)胞能用小分子作為開(kāi)關(guān)調(diào)節(jié)藥效的希望。
另一家技術(shù)公司Obsidian正在進(jìn)行相似的研究工作，該公司的技術(shù)基于斯坦福大學(xué)研究院Thomas Wandless的發(fā)現(xiàn)。
當(dāng)Wandless研究突變型蛋白質(zhì)時(shí)，實(shí)驗(yàn)中這種突變型蛋白質(zhì)沒(méi)有折疊成正確的構(gòu)形。"我多次實(shí)驗(yàn)失敗了，它沒(méi)有折疊到我想象中的構(gòu)型，隨后蛋白酶粉碎了它，但之后我發(fā)現(xiàn)添加了一種小分子藥物后它轉(zhuǎn)化成了正確的形態(tài)，小分子藥物起到了穩(wěn)定作用。"Wandless教授談道。
更受投資者關(guān)注的是加州大學(xué)舊金山分校的合成生物學(xué)家Wendell Lim。"目前兩種CAR-T療法Kymriah（諾華）和Yescarta（吉利德）我們把它稱之為1.0系統(tǒng)，它們的目標(biāo)是CD19，但CD19也在其他健康的B細(xì)胞上，目前醫(yī)生認(rèn)為這種附加損害時(shí)可被接受的。但我認(rèn)為CAR-T的工作方式很像臺(tái)失去控制的汽車"Lim說(shuō)。"我們希望能控制這些電池的做功和為它添加剎車系統(tǒng)。"
2015年Lim教授發(fā)表了一項(xiàng)CAR蛋白轉(zhuǎn)化中的先進(jìn)技術(shù)，他將其稱作Throttle技術(shù)，同年他成立了名為Cell DesignLabs的公司以便提高CAR-T的"駕駛能力"。
Lim教授設(shè)計(jì)了一個(gè)名為synNotch的靈敏傳感系統(tǒng)。它識(shí)別T細(xì)胞信號(hào)以激活T細(xì)胞內(nèi)的工作途徑改變其無(wú)選擇性的'殺戮'行為。"
SynNotch調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞的機(jī)制
同時(shí)業(yè)界也有不一樣的建議。UCLA大學(xué)研發(fā)新型CAR的教授Yvonne Chen說(shuō)道："雖然各個(gè)公司初設(shè)想很好，我們可以發(fā)明很多種控制CAR-T的'開(kāi)關(guān)'但是我提醒各位過(guò)于復(fù)雜的系統(tǒng)很難轉(zhuǎn)化成治療藥劑，'花招'越多在人體內(nèi)失敗的概率就越高。"
筆者總結(jié)：時(shí)至今日，CAR-T療法在廣泛癌癥領(lǐng)域被使用還面臨許多挑戰(zhàn)，如精簡(jiǎn)藥劑制造流程，降低致命副作用風(fēng)險(xiǎn)，擴(kuò)大目前的患者群體等等。但按照目前的進(jìn)程我相信最終在10年至20年間，小分子結(jié)合蛋白的細(xì)胞療法肯定會(huì)成為繼內(nèi)科外科之外醫(yī)學(xué)的第三大支柱。
參考資料：SCIENCE 2018,DOI：10.1126/science.aar6711
CAS NEWS 2018.511
作者簡(jiǎn)介：陳斌，復(fù)旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對(duì)市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評(píng)價(jià)》。
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