近日，5部門聯(lián)合印發(fā)中國第一批罕見病目錄，共收載包括血友病在內(nèi)的121個病種。罕見病目錄的發(fā)布以及相關(guān)促進罕見病藥物研發(fā)和審批政策的實施，無疑將推動國內(nèi)罕見病藥物的開發(fā)進程。

       血友病是一種患病基因位于X染色體上的遺傳性凝血功能障礙出血性疾病，排除約三分之一的自發(fā)突變或基因改變，男性為主要患病者，女性多為“攜帶者”。血友病的共同特征是活性凝血酶生成障礙，凝血時間延長，終生具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血。根據(jù)因子缺乏種類，血友病主要分為A、B和C等三種類型，較常見的血友病類型為A和B型。

       雖然位列罕見病目錄，相對于“無人問津”的其他罕見病，血友病的臨床研究藥物相對多了一些，僅5月份就有多個臨床研究項目發(fā)布進展通告。

       Spark Therapeutics

       5月22日，致力于挑戰(zhàn)遺傳疾病的基因治療公司Spark Therapeutics與其合作伙伴輝瑞制藥公布了累計隨訪超過18個患者年（5至121周）的臨床血友病治療藥物SPK-9001臨床 1/2研究結(jié)果，15名重度或中度重度（FIX：C≤2％）B型血友病患者，已經(jīng)停止常規(guī)輸注因子IX濃縮物，并且截止數(shù)據(jù)采集日（5月7日），無一人出現(xiàn)嚴重不良事件，同時沒有血栓事件或因子IX抑制劑。所有15名參與者的總體ABR降低了98％（根據(jù)第4周后的數(shù)據(jù)計算;基于輸注后的數(shù)據(jù)為97％），每名參與者相當于每年0.2次出血，而SPK-9001治療前每年有8.9次出血，只有一名參與者在SPK-9001輸注后至少四周或更長時間出現(xiàn)出血事件。對于所有15名參與者，總體AIR減少了99％（根據(jù)第四周后的數(shù)據(jù)計算;基于輸注后數(shù)據(jù)仍為99％），每名參與者相當于年輸注率為0.9次，而輸注前年輸注率為57.2次。 6名受試者在SPK-9001給藥后接受了IX因子輸注：兩名報告自發(fā)性出血，兩名在手術(shù)前，一名在研究結(jié)束時（自行決定，按照方案），一名用于預防輕微創(chuàng)傷性非出血事件。所有13名參與者在SPK-9001輸注后至少進行12周的隨訪（達到穩(wěn)態(tài)IX因子活性水平所需的時間），達到穩(wěn)定的IX因子水平以上比為12％。對于三名參與者使用增強型過程制造的SPK-9001進行了12周或更長時間的隨訪，穩(wěn)態(tài)IX因子活動水平范圍為38.1％至54.5％。

       SparkTherapeutics另一款基于AAV-LK03衣殼的新型生物工程相關(guān)腺病毒（AAV）載體SPK-8011（Spark200），也于去年底公布了治療血友病A的臨床1/2期研究結(jié)果。該藥物分別于2018年1月和2月獲得FDA授予的血友病A孤兒藥和突破性療法認證。SPK-8011的前四名參與者在輸注后至少12周后總體年度出血率（ABR）降低100％（計算值基于第4周后的數(shù)據(jù);基于輸注后的數(shù)據(jù)為82％），至數(shù)據(jù)截止時（2017年12月6日）的年度平均0（1）出血率，而單次施用SPK-8011前的平均年度出血率為5.5。同樣，截至數(shù)據(jù)截止時，他們的總體年度輸注率（AIR）降低了大約98％（根據(jù)第4周后的數(shù)據(jù)計算;基于輸注后的數(shù)據(jù)為96％）至平均1.2的年平均輸注量，SPK-8011治療前的平均年輸注量為57.8次，迄今沒有觀察到嚴重的不良事件。

       Chugai Pharmaceutical

       中外制藥公司的HEMLIBRA是一種雙特異性單克隆抗體，它是使用中外制藥專有的抗體工程技術(shù)平臺開發(fā)的一款在研藥物。該藥物被設計用于結(jié)合因子IXa和因子X，為血友病A患者提供因子VIII的輔因子功能，HEMLIBRA已分別被美國FDA和歐盟EU批準上市。

       5月21日，日本領(lǐng)先的生物技術(shù)制藥公司中外制藥宣布將在世界血友病聯(lián)合會2018年世界大會上公布HEMLIBRA（Emicizumab）臨床三期多中心臨床試驗HAVEN3（NCT02847637）和HAVEN4（NCT03020160）的全部研究結(jié)果。

       HAVEN3研究是一項隨機、多中心、開放性的III期研究，評估每周一次和每兩周一次HEMLIBRA預防性皮下注射的療效、安全性和藥代動力學。該研究招募了曾偶發(fā)性或預防性接受過因子Ⅷ治療的無因子Ⅷ抑制劑的12歲或以上A型血友病患者152名，研究結(jié)果表明：HEMLIBRA治療組具有顯著的臨床統(tǒng)計學意義，每周一次預防性注射HEMLIBRA可有效降低出血率96%（P<0.0001）,每兩周一次可有效降低出血率97%（P<0.0001），并且支持HEMLIBRA用于所有血友病A患者。HAVEN 4研究是一項單筆、多中心、開放性的III期研究，在12 歲及以上有或無 VIII因子抑制物的患者中，每四周接受 HEMLIBRA預防治療，接受治療的出血事件的中位年化出血率為 0.0（IQR: 0.0; 2.1），其中 56.1%（95% CI: 39.7; 71.5）沒有出現(xiàn)接受治療的出血事件，90.2%（95% CI: 76.9; 97.3）出現(xiàn)三次或以下接受治療的出血事件。

       uniQure N.V

       uniQure N.V是一家領(lǐng)先的基因治療公司，旨在為患有嚴重醫(yī)療需求的患者推進轉(zhuǎn)化療法。uniQure正在推進一項針對B型血友病的潛在Best-in-class基因治療項目AMT-061，其由攜帶因子IX的Padua變體（FIX-Padua）基因框AAV5病毒載體組成，2018年AMT-061將推進對重度和中度重度血友病B患者的劑量確認和關(guān)鍵研究。I / II期研究數(shù)據(jù)表明，基于AAV5的基因療法安全、有效、作用持久等優(yōu)勢，在長達18個月的觀察期間沒有發(fā)現(xiàn)功效損失。研究中患者沒有發(fā)生任何因子IX（FIX）活性喪失或衣殼特異性T細胞介導的免疫應答。

       5月19日，uniQure首席科學官AnnaMajowicz博士在芝加哥舉行的美國基因與細胞療法協(xié)會上指出，uniQure對參與AMT-060I / II期臨床試驗的10例患者進行了治療前血清樣本再分析，證明在B型血友病患者在治療前體內(nèi)是否存在抗AAV5 NABs與AMT-060的臨床效果之間沒有明顯的關(guān)系。此前正在進行的使用腺伴隨病毒（AAV）載體的基因治療臨床試驗中，由于擔心AAV載體遞送的功效可能因抗AAV5 NABs的存在而產(chǎn)生負面作用，因此將存在抗AAVNAB水平的患者排除在治療之外。

       “uniQure的使命是向患者提供先進的基因治療，目前的發(fā)現(xiàn)表明，基于AAV5的基因治療可能適用于所有或幾乎所有的血友病患者、亨廷頓病和其他改變生活狀態(tài)的疾病患者，” uniQure首席執(zhí)行官馬修卡普斯塔說到“我們在基于AAV5的基因療法方面擁有豐富的專業(yè)知識，包括多年的臨床經(jīng)驗和以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)這些基因療法的專有技術(shù)。”我們相信AAV5有可能成為一種潛在的同類載體，可以更有效和安全地將更多的基因療法應用于需要治療的患者。

       Bioverativ

       被賽諾菲收于旗下的致力于罕見血液疾病的Bioverativ，在5月召開的世界血友病聯(lián)合會2018年世界大會上公布了一項包括18-65歲重度血友病患者中的低劑量或高劑量BIVV001（rFVIIIFc-VWF-XTEN）的初步安全性和藥代動力學數(shù)據(jù)。BIVV001是一種新型在研的針對A型血友病血管性(vWF)獨立因子VIII的療法，單次低劑量的BIVV001將具有高因子活性水平的因子VIII半衰期延長了至37小時，且在輸注后第5天平均因子VIII活性可以達到13.0%，并且通常具有良好的耐受性，沒有發(fā)展抑制劑。BIVV001有可能在所有治療情況下提供全面保護，包括急性出血的管理，圍手術(shù)期護理，緊急情況和預防性使用。因子的作用也超越凝血級聯(lián)反應，可能在血友病患者的關(guān)節(jié)和骨骼健康中發(fā)揮作用。

       BIVV001基于Bioverativ公司創(chuàng)新的Fc融合技術(shù)，增加了一個可能延長其循環(huán)時間的血管性血友病因子和XTEN多肽的區(qū)域。它是唯一被證明可以突破血管性血友病因子上限的療法，2017年8月，BIVV001被美國食品和藥物管理局授予孤兒藥物稱號。

       Catalyst Biosciences

       Catalyst Biosciences是一家專注于開發(fā)新型藥物以解決血液相關(guān)適應癥的臨床階段生物制藥公司，在5月份舉行的世界血友病聯(lián)合會2018年世界大會上，CatalystBiosciences公布了B型血友病患者中皮下施用的因子IX變體ISU304 / CB2679d的安全性和藥代動力學研究。

       ISU304/ CB2679d曾獲美國和歐盟雙孤兒藥認證，在今年2月份曾公布針對B型血友病的皮下注射藥物 ISU304/CB 2679d的臨床1/2期研究的頂線數(shù)據(jù)。試驗結(jié)果顯示，CB2679d每日單劑量給藥六天后，因子IX（FIX）活性水平持續(xù)線性增加。

       由于ISU304 / CB2679d是因子IX變體，因其對ATIII抑制的抗性而具有22倍增強的效力，增加對FVIIIa的催化活性和親和力，這使皮下注射（SQ）成為可能。在此次公布的安全性和藥代動力學研究結(jié)果，顯示ISU304 / CB2679d經(jīng)皮下給藥相比靜脈內(nèi)施用顯示延長半衰期1.4至4.8倍。SQ注射后，一些患者經(jīng)歷預期的輕微廣泛或局部不良事件。即使具有一定的輕微不良反應，此前的研究仍表明，CB 2679d與目前批準的B型血友病所有靜脈注射因子治療手段相比也是有利的。

       總之，創(chuàng)新型的抗體和基因療法為血友病患者獲得更好的治療帶來了希望，期望，伴隨著罕見病目錄的發(fā)布和相關(guān)政策的導向，越來越多的罕見病用藥不再“孤單”。