2018年6月3日，美國(guó)47公司（Forty Seven, Inc.）公開(kāi)了5F9 (抗CD47單克隆抗體)聯(lián)合利妥昔單抗在復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的臨床1b/2期（NCT02953509）和5F9在實(shí)體瘤中的臨床I期（NCT02216409）藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）部分試驗(yàn)結(jié)果。其中，5F9聯(lián)合利妥昔單抗在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中，ORR達(dá)到了40%，CR達(dá)到了33%；在濾泡性淋巴瘤（FL）中，ORR達(dá)到了71%，CR達(dá)到了43%。5F9在卵巢瘤中的臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）試驗(yàn)結(jié)果為以后聯(lián)合用藥提供了數(shù)據(jù)支持。詳細(xì)數(shù)據(jù)將在此次美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上進(jìn)行報(bào)告。

       5F9

       5F9是一種針對(duì)CD47的單克隆抗體，它被設(shè)計(jì)用來(lái)干擾巨噬細(xì)胞的SIRPα受體對(duì)CD47的識(shí)別，從而阻斷癌細(xì)胞發(fā)出的"不要吃我"信號(hào)，以避免被巨噬細(xì)胞吞噬。47公司最初正在開(kāi)發(fā)一種名為"5F9"的研究藥物，用于治療實(shí)體腫瘤、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤和結(jié)腸直腸癌患者。目前，5F9已經(jīng)獲得了美國(guó)食品和藥物管理局授予的復(fù)發(fā)或難治性大b細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤，兩種B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的快速通道認(rèn)證。

       Anti-CD47 抗體作用原理[來(lái)源：https://www.creative-biolabs.com]

       5F9聯(lián)合利妥昔單抗在復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤臨床1b/2期數(shù)據(jù)一覽

       臨床1b/2試驗(yàn)的目的是對(duì)5F9聯(lián)合利妥西單抗在r/r NHL患者（包括DLBCL和FL）中的安全性和耐受性劑量進(jìn)行評(píng)估。這些病人在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，95%患者已經(jīng)對(duì)利妥昔單抗療法產(chǎn)生耐藥性。在試驗(yàn)的第1b階段，患者接受1mg/kg的5F9作為啟動(dòng)劑量，以減輕病人的貧血性癥狀，然后是全劑量的利妥西單抗和不斷增加的5F9，每周一次，從每周10mg/kg到30mg/kg。截止2018年4月，22名患者（包括15名DLBCL患者和7名FL患者）均接受了所有劑量治療實(shí)驗(yàn)。

       1. 安全性

       截至2018年4月，所有劑量下，5F9普遍耐受良好，耐受劑量可能高于30mg/kg。大多數(shù)不良事件（AEs）為1級(jí)或2級(jí)，最常見(jiàn)的AEs是對(duì)紅細(xì)胞的溶解作用，會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)性和可逆性的貧血。據(jù)報(bào)道，其他常見(jiàn)的AEs報(bào)道包括寒顫、頭痛、輸液相關(guān)的反應(yīng)和發(fā)熱。只有一個(gè)病人因?yàn)锳E而停止實(shí)驗(yàn)。

       2. 臨床數(shù)據(jù)

       截至數(shù)據(jù)截止日期，所有劑量組的22名患者均進(jìn)行了反應(yīng)評(píng)估，使用PET/CT成像技術(shù)對(duì)病人的臨床活性測(cè)量，其中包括對(duì)腫瘤大小和代謝活動(dòng)的檢測(cè)。在所有22個(gè)可評(píng)估的患者中，數(shù)據(jù)顯示整體的客觀反應(yīng)率（ORR）為50%，完全反應(yīng)率（CR）為36%。其中，5F9聯(lián)合利妥昔單抗在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中，ORR達(dá)到了40%，CR達(dá)到了33%；在濾泡性淋巴瘤（FL）中，ORR達(dá)到了71%，CR達(dá)到了43%。

       "盡管最近取得了一些進(jìn)展，但對(duì)于r/r NHL患者來(lái)說(shuō)，仍然缺乏安全有效的治療方法，特別是對(duì)于那些沒(méi)有資格接受移植或新細(xì)胞療法的患者，"參與這項(xiàng)研究的學(xué)者Sonali Smith表示，"這些初步數(shù)據(jù)表明，5F9可以為DLBCL和FL患者提供一種既安全又易于管理的新型治療方案，這種方案可以迅速誘導(dǎo)患者受益。"

       5F9單一用藥在實(shí)體瘤中臨床1期PK&PD數(shù)據(jù)一覽

       臨床I期試驗(yàn)是為了評(píng)估5F9的安全性和耐受性，并定義推薦的劑量和時(shí)間表。試驗(yàn)中，總共有62名患者接受治療。其中包括11名患者接受了PartA治療，即接受了4次強(qiáng)化的啟動(dòng)劑量（每周1次，0.1mg/kg至3mg/kg）；14例接受PartB治療，啟動(dòng)劑量為1mg/kg此后3次強(qiáng)化治療，（每周1次，3mg/kg至20 mg/kg）；15例患者接受腫瘤活檢，起始劑量為1mg/kg，維持劑量為20mg/kg；22名患者接受PartC治療，起始劑量為1mg/kg，三次增加清華劑量（每周一次，20mg/kg至45mg/kg）。接受治療的患者為晚期腫瘤，包括結(jié)直腸、卵巢、唾液腺、乳腺癌和其他實(shí)體腫瘤，并接受了大量的預(yù)治療，中值為五次。

       1. PK and PD

       PartA中，1mg/kg被認(rèn)為是最理想的啟動(dòng)劑量，足以飽和紅細(xì)胞上的CD47，并引發(fā)補(bǔ)償性網(wǎng)狀細(xì)胞過(guò)多癥，以減輕因溶解較老的RBCs而導(dǎo)致的貧血。PK數(shù)據(jù)顯示，5F9可以在10 mg/kg或更高的劑量下克服CD47抗原吸收，基于臨床前的結(jié)果，游離血漿藥物水平超過(guò)預(yù)期的治療范圍。在飽和劑量水平上的PK數(shù)據(jù)顯示，平均半衰期約為13天，每?jī)芍苤С忠淮尉S持劑量。臨床II期推薦劑量（RP2D）被定義為1mg/kg的啟動(dòng)劑量，然后每周服用30毫克/公斤，持續(xù)三周，然后每?jī)芍鼙３?0毫克/公斤的維持劑量。

       2. 安全性

       據(jù)觀察，所有劑量下，病人普遍耐受5F9，而耐受劑量沒(méi)有定義為45mg/kg。調(diào)查人員報(bào)告的大多數(shù)AEs都是1級(jí)或2級(jí)。最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的AEs是CD47對(duì)紅細(xì)胞的影響，包括一個(gè)可預(yù)測(cè)的和經(jīng)常短暫的貧血，在CD47的啟動(dòng)和維持劑量治療方案中成功地減輕了溶血現(xiàn)象的發(fā)生。其他經(jīng)常報(bào)告的與治療相關(guān)的AEs包括在注射部位反應(yīng)、頭痛、疲勞、發(fā)冷、發(fā)燒和惡心，對(duì)這些癥狀的嚴(yán)重程度和控制都是溫和的。

       3. 臨床數(shù)據(jù)

       研究中觀察到了單劑5F9抗腫瘤活性的初步證據(jù)：

       在卵巢癌中，有兩名患者接受了確認(rèn)的局部反應(yīng)。這兩名患者的每周維護(hù)劑量為20 mg/kg，此前至少接受了6次預(yù)治療方案，均以失敗告終。其中一名患者的持久性PR超過(guò)6個(gè)月。

       從臨床數(shù)據(jù)結(jié)果來(lái)看，5F9聯(lián)合利妥昔單抗在臨床1b/2期中表現(xiàn)出了良好的ORR和CR，為接下來(lái)進(jìn)行的臨床II期試驗(yàn)帶來(lái)了很大希望。5F9單一用藥在實(shí)體瘤中變現(xiàn)出了高劑量的臨床安全性，單一用藥未來(lái)效果還待期望，該數(shù)據(jù)也為組合療法，如正在進(jìn)行的聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑avelumab臨床1b期提供了一定的指導(dǎo)。另外，針對(duì)CD47和其它腫瘤靶點(diǎn)的雙特異性抗體（Bi-specific antibody, BsAb）相對(duì)應(yīng)mAb優(yōu)勢(shì)更加明顯，相信未來(lái)前景會(huì)更加光明。

       來(lái)源：

       1. http://markets.businessinsider.com

       2. https://clinicaltrials.gov

       作者簡(jiǎn)介：Tumour,食品科學(xué)與工程專業(yè)學(xué)士，國(guó)家三級(jí)公共營(yíng)養(yǎng)師，生物化工專業(yè)碩士，目前為醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余時(shí)刻關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，同時(shí)從健康安全角度熱切關(guān)注食品行業(yè)動(dòng)態(tài)，為人類健康傳播和提供科學(xué)的食品知識(shí)。

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀展！