阿爾茨海默?。ˋD）是在 1906年首次由德國**神經(jīng)病學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）發(fā)現(xiàn)、并以其名字命名的老年癡呆，這是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，起病緩慢或隱匿，主要臨床表現(xiàn)為記憶力逐漸減退、認知功能發(fā)生障礙、行為異常和社交障礙等。
盡管癡呆可能在老年前期發(fā)生，但絕大多數(shù)癡呆發(fā)生于老年期，而且患病率隨年齡增長而逐漸攀升。隨著全球人口老齡化，AD正在成為二十一世紀的疾病之一。根據(jù)WHO近日發(fā)布的最新全球十大死亡原因，AD及其他癡呆癥導(dǎo)致的死亡在2000-2016年期間增加了一倍以上，在死亡原因中的排名由2000年的第14位上升至2016年的第5位。
然而，盡管已付出了巨大的科學(xué)努力，截至目前美國FDA和歐盟EMA只批準了5種AD藥物，所有這些藥物都只是對癥治療，沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進展。這絕對不是缺乏科學(xué)嘗試。事實上，從2002-2012年，已開展了超過400個臨床試驗，但只有一種藥物獲得批準，即美金剛（memantine）。
從2012年至今，情況依然沒有多大改變：AD依然是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)。在過去的幾年中，包括默沙東、輝瑞、強生、禮來、羅氏在內(nèi)的制藥巨頭在III期臨床試驗中接連失敗。阿姆斯特丹腦研究中心主任Niels Prins評論稱，AD臨床慘敗景象讓人不忍提起，所有疾病修飾療法的臨床試驗都失敗了，有些在II期臨床療效數(shù)據(jù)存在爭議的藥物被過早地推進至III期階段。
而針對臨床試驗中出現(xiàn)的失敗，最常見的一種解釋是，當(dāng)患者已經(jīng)出現(xiàn)AD晚期癥狀時，治療已經(jīng)為時已晚，臨床試驗應(yīng)該在輕微早期癥狀的患者中進行。然而，鑒于目前對AD的有限科學(xué)認識，如何在AD癥狀出現(xiàn)之前挑選出會患上AD的患者可能是一個巨大的挑戰(zhàn)。
但這些失敗背后可能還有一些其他東西。所有這些試驗的共同點是，它們都是基于所謂的“淀粉樣蛋白假說”。該假說認為，錯誤折疊的β淀粉樣蛋白在腦中形成斑塊，導(dǎo)致對神經(jīng)元的損傷，最終導(dǎo)致AD的關(guān)鍵因素?；谶@一假說，在研的絕大多數(shù)AD藥物靶向于這些淀粉樣斑塊的形成。但臨床試驗的結(jié)果似乎表明，我們對AD的認識可能一直以來都是錯誤的，而且淀粉樣蛋白假說是形成于上世紀90年代。
當(dāng)時，淀粉樣蛋白假說對這種知之甚少的疾病做了一個足夠簡單易懂的解釋，這可能是它很快被接受的原因。但是，隨著這些令人沮喪的臨床結(jié)果，研究人員已經(jīng)開始重新審查支持淀粉樣蛋白假說的證據(jù)，并質(zhì)疑其正確性。
一些研究表明，高達40%的老年人大腦中聚集有淀粉樣蛋白斑塊但未表現(xiàn)出任何AD癥狀。在默沙東主導(dǎo)的一項已失敗的臨床試驗中，藥物治療后淀粉樣蛋白斑塊水平確實降低了，但這并沒能轉(zhuǎn)化為AD癥狀的改善?？茖W(xué)家認為，β淀粉樣蛋白斑塊與某些類型的AD確實有關(guān)聯(lián)，尤其是早發(fā)型疾病。但對于更為常見的晚發(fā)型AD，關(guān)聯(lián)似乎很薄弱。
那么，如果當(dāng)前所認為的AD主要病因最終被證明是不成立的，我們還能做些什么？幸運的是，有幾個備選方案已經(jīng)進入視野。
1、免疫神經(jīng)學(xué)
當(dāng)前，關(guān)于AD發(fā)病機制的一個日益流行的假說是，該病實際上是由大腦中的炎癥或神經(jīng)炎癥引起的。針對AD患者開展的基因?qū)W研究也表明，該病涉及了一些與炎癥性疾病相關(guān)的基因。因此，靶向免疫系統(tǒng)可能是解決AD的一個方向。
禮來神經(jīng)科學(xué)高級主管Jennifer Laird表示，免疫神經(jīng)學(xué)是禮來非常感興趣的一個領(lǐng)域，但該領(lǐng)域仍處于很早的階段。在過去幾年里，免疫腫瘤學(xué)已經(jīng)開始主宰癌癥治療領(lǐng)域。我們相信，在未來幾年，很快將會看到免疫療法作為AD等神經(jīng)退行性疾病治療方法的興起。
2、表觀遺傳學(xué)
表觀遺傳學(xué)是近年來生命科學(xué)的重大發(fā)現(xiàn)和研究熱點之一。當(dāng)前，有一些生物技術(shù)公司正在朝這個方向努力，通過靶向表觀遺傳學(xué)來解決AD的復(fù)雜遺傳學(xué)。西班牙生物技術(shù)公司Oryzon Genomics已經(jīng)啟動了數(shù)個臨床試驗，用一種藥物同時靶向2種表觀遺傳酶，這些酶控制著與AD相關(guān)的多個基因。
在美國，百健和Rodin Therapeutics也在開展臨床前研究，調(diào)查另一種表觀遺傳學(xué)藥物，這種藥物靶向神經(jīng)突觸彈性（synaptic resilience），不是關(guān)注于減少神經(jīng)元的丟失，而是保護神經(jīng)元不失去它們之間的突觸連接。
3、微生物組學(xué)
當(dāng)前，人們?nèi)找骊P(guān)注的另一個研究領(lǐng)域是微生物組（microbes）。目前已知，生活在我們腸道中的微生物組能通過所謂的腸-腦軸（gut-brain axis）影響我們的大腦，它們已與**疾?。ㄈ缗两鹕。┮约吧窠?jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D）關(guān)聯(lián)起來。
與微生物組密切相關(guān)的是新陳代謝研究。Jennifer Laird表示，這還不是一個足夠主流的領(lǐng)域，但是我們對新陳代謝和AD之間的關(guān)聯(lián)感興趣。
AD與新陳代謝之間的諸多關(guān)聯(lián)中，研究最多的一個關(guān)聯(lián)是膽固醇。盡管目前還證據(jù)不足，但有一些研究指出，膽固醇在大腦中的積累可能加速AD的進展。目前，一家名為Brain Vectis的法國公司正在利用這一假說作為開發(fā)一種基因療法的基礎(chǔ)，該基因療法旨在拯救大腦中的正常膽固醇代謝，首個人體臨床試驗預(yù)計將在2021年啟動。
4、基因療法
基因療法有望成為治療AD的另一種手段。盡管首批臨床試驗中有一個已經(jīng)失?。ń衲?月發(fā)表于JAMA Neurology，立體定向腦內(nèi)注射腺相關(guān)病毒載體[血清型2]-神經(jīng)生長因子基因療法AAV2-NGF治療24個月與假手術(shù)相比對臨床預(yù)后和所選定的生物標志物無明顯改善），但這種治療方法已被證明是安全的，并且耐受性良好。未來的研究，可能采取針對AD進展有實質(zhì)性影響的其他靶標進行測試。
總體而言，這些替代療法仍然處于相當(dāng)早期的研究階段，并且很難確定哪些是最有潛力的。但在大量推進臨床階段之前，有一件事是我們?nèi)孕枰@著提高的，就是對AD及其病因的科學(xué)認識。
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