加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，老鼠體內(nèi)產(chǎn)生的一種針對細胞表面被炎癥改變的氧化磷脂（OxPL）分子的抗體能改善老鼠的炎癥反應(yīng)。即使在高膽固醇飲食（HCD）的情況下，這種抗體也能保護小鼠免受動脈斑塊的形成、動脈硬化和肝 臟疾病的影響，并延長它們的壽命。這項研究（Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice）發(fā)表在6月6日《Nature》雜志上，這是第一次在一個生命體內(nèi)證明OxPL會引發(fā)炎癥并導(dǎo)致斑塊形成。研究結(jié)果還提出了一種預(yù)防或扭轉(zhuǎn)許多炎癥性疾病的新方法，即使OxPL喪失功能的療法可能有利于對減少普遍的炎癥性疾病，包括動脈粥樣硬化、主動脈瓣狹窄和脂肪肝。
無論身體哪里感染炎癥，都會發(fā)生OxPL，”資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士Joseph Witztum說，“這并不意味著OxPL是原因，但它肯定扮演了重要的角色。”
一些磷脂——構(gòu)成細胞膜的分子——容易受到活性氧的氧化，形成OxPL。這一情況在動脈粥樣硬化等炎癥下尤其常見，并經(jīng)常參與調(diào)解促炎癥變化。由于OxPL主要是非酶類脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，因此無法獲得專門中和它們的機制，而且它們在體內(nèi)的作用在很大程度上是未知的。在此之前，研究者克隆了IgM天然抗體E06，它能與OxPL的磷酸膽堿首基結(jié)合，阻止了巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白（OxLDL）的吸收，抑制了OxPL的促炎特性。
在此基礎(chǔ)上，為了研究體內(nèi)OxPL在動脈硬化的環(huán)境中的作用，Witztum及其團隊采用了兩個特殊的工程化手段對老鼠進行改造：1)基因突變獲得一個良好的動脈粥樣硬化老鼠模型；2)大量產(chǎn)生是能夠同OxPL結(jié)合的E06抗體，防止他們引起免疫細胞炎癥反應(yīng)。
圖1：E06-scfv轉(zhuǎn)基因結(jié)構(gòu)
研究者利用Apoe啟動子，在Ldlr−/−的轉(zhuǎn)基因小鼠中，表達E06的單鏈可變片段（E06-scfv）。E06-scfv從肝 臟和巨噬細胞分泌到血漿中，達到足夠的血漿水平后抑制體內(nèi)巨噬細胞對OxLDL的吸收，抑制OxPL誘發(fā)的炎癥信號。
與Ldlr−/−小鼠相比，Ldlr−/−E06-scfv小鼠在4、7、甚至12個月的高膽固醇飲食后，其動脈粥樣硬化減少了57%-28%。對主動脈瓣的超聲心動圖和組織學(xué)評價表明，E06-scfv改善了主動脈瓣梯度的形成，減少了主動脈瓣鈣化。在腹膜巨噬細胞中，膽固醇的積累和對OxLDL的攝取都減少了，腹膜和主動脈巨噬細胞均降低了炎癥反應(yīng)。血清中淀粉樣蛋白含量（系統(tǒng)性炎癥的標志）減少32%，表明全身炎癥減少，脂肪肝和炎癥也減少。最后，E06-scfv延長了小鼠的生命周期，時間超過15個月。
圖2：1% HCD喂養(yǎng)4個月、7個月和12個月Ldlr−/−小鼠中動脈粥樣硬化程度對比，結(jié)果表明E06-scfv減少了HCD-喂養(yǎng)的Ldlr−/−小鼠的動脈粥樣硬化。
E06-scfv缺乏完整抗體的Fc效應(yīng)功能，除了能結(jié)合OxPL和抑制巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白（OxLDL）的攝取外，這些數(shù)據(jù)也支持了OxLDL在促進動脈粥樣硬化形成中的重要作用，并證明OxPL具有促炎和促動脈粥樣硬化形成功能，而E06在體內(nèi)起到相反的作用。這些研究表明，OxPL喪失功能的療法可能有利于對減少普遍的炎癥性疾病，包括動脈粥樣硬化、主動脈瓣狹窄和脂肪肝。該小組目前正在人類炎癥疾病如骨質(zhì)疏松癥和非酒精性脂肪肝小鼠模型中對E06抗體進行動物試驗。
E06對異常呈現(xiàn)的磷膽堿分子的獨特敏感性，可能對病變組織產(chǎn)生靶向治療，而不是在各種炎癥狀態(tài)下的正常組織。此外，各種組織中的OxPL可以與其特異性抗體結(jié)合進行成像，例如在動脈粥樣硬化的主動脈中使用磁共振成像的納米顆粒，這可以作為生物marker幫助選擇合適的高?；颊?。在這些小鼠中表達的E06-scfv缺乏抗體的Fc效應(yīng)功能，因此，它的影響完全是通過阻斷OxPL的生物效應(yīng)引起的。如果其他E06或類似的抗OxPL抗體，以及其他氧化特定抗原表位的抗體的應(yīng)用(如傳統(tǒng)的Ig抗體)，就需要對Fc效應(yīng)功能在其中作用進行全面的了解。
來源：
1. Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice. doi:10.1038/s41586-018-0198-8
2. https://health.ucsd.edu/news/
作者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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