昨日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)公告，責(zé)令雙黃連注射液修改說明書，4歲以下兒童、孕婦禁用。

       6月11日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于修訂雙黃連注射劑說明書的公告（2018年第31號(hào)）》。

       4歲以下兒童禁用

       賽柏藍(lán)經(jīng)比對(duì)發(fā)現(xiàn)，說明書新增要求包括警示語(yǔ)，禁忌項(xiàng)等內(nèi)容。

       一、應(yīng)增加警示語(yǔ)，內(nèi)容應(yīng)包括：

       本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，使用者應(yīng)接受過過敏性休克搶救培訓(xùn)，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)須立即停藥并及時(shí)救治。

       二、【禁忌】項(xiàng)應(yīng)當(dāng)包括：

       1.對(duì)本品或黃芩、金銀花、連翹制劑及成份中所列輔料過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)病史者禁用。

       2.4周歲及以下兒童、孕婦禁用。

       出現(xiàn)死亡病例，總局三次發(fā)文

       此前，國(guó)家食藥監(jiān)總局就雙黃連注射液不良反應(yīng)事件曾三次發(fā)文。

       2009年9月16日，國(guó)家食藥監(jiān)總局通報(bào)，多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液在使用中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。決定暫停銷售和使用標(biāo)示為多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。

       2009年2月11日，衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到青海省報(bào)告，青海省大通縣3名患者使用標(biāo)識(shí)為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液（批號(hào)：0809028、0808030，規(guī)格20毫升/支）發(fā)生不良事件，并有死亡病例報(bào)告。

       國(guó)家食藥監(jiān)局要求各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)立即暫停使用、銷售并封存黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。

       2009年5月18日，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第22期） 警惕左氧氟沙星、雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

       通報(bào)顯示，自2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家中心）首次通報(bào)了雙黃連注射劑引起的過敏反應(yīng)。

       通報(bào)發(fā)布后，國(guó)家中心仍陸續(xù)收到有關(guān)雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告。

       雙黃連注射劑死亡病例報(bào)告分析顯示，80%的患者有合并用藥，多數(shù)合并使用了1-4種的注射劑，主要為利巴韋林、青霉素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。

       死亡的主要原因?yàn)檫^敏性休克和過敏樣反應(yīng)，不排除原患疾病進(jìn)展、合并用藥、混合配伍、過敏體質(zhì)、救治不及時(shí)或不當(dāng)?shù)取?/p>

       此外，國(guó)家中心收到的雙黃連注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥問題已經(jīng)引起嚴(yán)重不良事件。

       那時(shí)，國(guó)家食藥監(jiān)總局就建議對(duì)于無(wú)完善的急救藥品和設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，慎用雙黃連注射劑。

       不良反應(yīng)多，漸被冷落

       繼世界上首個(gè)中藥注射劑品種--柴胡注射液被責(zé)令修訂藥品說明書，兒童禁用后，作為2015年版中國(guó)藥典收錄的5個(gè)中藥注射劑之一的雙黃連注射劑也被要求4歲以下兒童禁用。

       據(jù)賽柏藍(lán)了解，2015年版中國(guó)藥典只收錄了5種中藥注射劑，包括止喘靈注射液、注射用雙黃連（凍干）、清開靈注射液、燈盞細(xì)辛注射液和注射用燈盞花素。

       其實(shí)，關(guān)于雙黃連注射液的不良反應(yīng)，業(yè)內(nèi)一直有所探討。比如說“雙黃連注射劑”由金銀花、連翹、黃芩等3味中藥材組成，金銀花中的有效成分綠原酸是一種致敏原，黃芩苷是藥疹反應(yīng)的主要原因。

       另外，據(jù)報(bào)道，對(duì)12個(gè)廠家生產(chǎn)的雙黃連注射劑質(zhì)量分析發(fā)現(xiàn)，綠原酸、黃芩苷、連翹苷的含量不統(tǒng)一。

       一三甲醫(yī)院主任藥師回復(fù)賽柏藍(lán)訪問說，雙黃連注射液不穩(wěn)定，易吸出結(jié)晶，醫(yī)院基本不用。

       一位基層醫(yī)生也向賽柏藍(lán)表示，無(wú)論是村衛(wèi)生室還是基層醫(yī)院，這一藥品使用的都較少。

       45種中藥注射劑使用受限

       同時(shí)，這位基層醫(yī)生更進(jìn)一步表示，由于中藥注射劑不良反應(yīng)多，醫(yī)生怕出問題，用的都比較少，甚至不使用。

       說到安全性問題，中藥注射劑近段時(shí)間又被推到了風(fēng)口浪尖。日前，國(guó)家藥監(jiān)局才要求柴胡注射液修訂說明書，強(qiáng)調(diào)“兒童禁用”。

       據(jù)有關(guān)媒體統(tǒng)計(jì)，從2005年至今，共有柴胡注射液、魚腥草注射液、紅花注射液、冠心寧注射液、魚金注射液、復(fù)方蒲公英注射液、蓮必治注射液及穿琥寧注射液這7種常見中藥注射劑被責(zé)令修改說明書，注明兒童或孕婦禁用或者慎用，且至少有45種中藥注射劑臨床使用受限，或被責(zé)令修改說明書標(biāo)注慎用、禁用人群。

       2017年新版醫(yī)保目錄出臺(tái)，中藥注射劑的醫(yī)保限用清單與2009年版醫(yī)保目錄相比，翻了三倍多。受限使用的中藥注射液品種從2009年的6種增加到26種

       除了參麥注射液、丹參注射液、蓮必治注射液、清開靈注射液、魚腥草注射液和注射用丹參多酚酸鹽，包括喜炎平注射液、紅花注射液等也在受限之內(nèi)。

       限制使用、重點(diǎn)監(jiān)控“雙管齊下”

       不少省份更從醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)上著手，對(duì)于中藥注射劑進(jìn)行限制使用。

       2017年3月，福建省醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)，明確對(duì)以中藥注射劑為代表的輔助用藥，支付70%，為0；在安徽省公布的臨床用藥重點(diǎn)監(jiān)控目錄中，至少20種中藥注射劑支付比例減少至50%。

       此外，在醫(yī)?？刭M(fèi)壓力下，不少省份先后建立了重點(diǎn)監(jiān)控藥品制度，中藥注射劑是重點(diǎn)監(jiān)控對(duì)象。

       拿丹紅注射液來說，據(jù)媒體報(bào)道，其被選入地方公立醫(yī)院醫(yī)?？刭M(fèi)重點(diǎn)監(jiān)控目錄達(dá)55次之多。

       更有業(yè)內(nèi)人士猜測(cè)，隨著國(guó)家醫(yī)保目錄的動(dòng)態(tài)調(diào)整，對(duì)于中藥注射劑的限制將從依靠行政命令限（停）用轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^“醫(yī)保限制支付”或“零支付”。

       中藥注射劑企業(yè)業(yè)績(jī)普遍下滑

       米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017上半年重點(diǎn)城市公立醫(yī)院中成藥終端中藥注射劑TOP10產(chǎn)品銷售額合計(jì)接近30億元。這10個(gè)產(chǎn)品集中在心血管、腫瘤、清熱解毒用藥和腦血管疾病四大領(lǐng)域，其中絕大多數(shù)為獨(dú)家產(chǎn)品，最近幾年這10個(gè)中藥注射劑的增長(zhǎng)率都不約而同地出現(xiàn)了下滑現(xiàn)象。

       不少中成藥企業(yè)2017年的年報(bào)也印證了這一事實(shí)。

       步長(zhǎng)制藥2017年年度財(cái)報(bào)顯示，丹紅注射液2017年生產(chǎn)量同比（2016年）減少11.35%、11.33%。

       上市公司金陵藥業(yè)生產(chǎn)的脈絡(luò)寧注射液，銷售額連續(xù)兩年（2017年、2016年）下跌，2016年跌幅5%，2017年跌幅高達(dá)51.47%。

       哈藥集團(tuán)中藥二廠的注射用丹參（凍干），銷售額在2016年和2017年分別下降了16.5%、41.82%。

       此外，華潤(rùn)三九2017年年報(bào)顯示，報(bào)告期內(nèi)，中藥注射劑產(chǎn)品在政策壓力和招標(biāo)降價(jià)的環(huán)境下，實(shí)際銷量有所下滑。

       近日，華潤(rùn)三九在投資者關(guān)系活動(dòng)記錄表中也表示，中藥注射劑占總體營(yíng)收上比例已下降，比例約8%；但從盈利貢獻(xiàn)上看，占比超過10%。中藥注射劑和輔助用藥市場(chǎng)受大環(huán)境影響整體不佳，第一季度表現(xiàn)低于預(yù)期，長(zhǎng)期并不樂觀，未來可能還會(huì)小幅下滑，目前正在穩(wěn)定市場(chǎng)規(guī)模。

       另外，麗珠集團(tuán)在投資者關(guān)系活動(dòng)記錄表中介紹，近兩年來，不少中藥注射劑都受到醫(yī)改政策、招標(biāo)降價(jià)等影響，尤其從2017年四季度起，疊加了新版醫(yī)保以及藥占比的壓力，參芪扶正注射液在部分醫(yī)院承壓較大，在2018年一季度，該品種出現(xiàn)了收入端24.7%的下降。

       面臨如此處境，開展上市后再研究、再評(píng)價(jià)工作成為中藥注射劑企業(yè)自證產(chǎn)品安全性和有效性的重要方式。

       至于，國(guó)家版本的中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作何時(shí)啟動(dòng)，仍未有明確消息。據(jù)悉，國(guó)家相關(guān)部門也一直在推進(jìn)此事。

       附件：雙黃連注射劑說明書修訂要求

       一、應(yīng)增加警示語(yǔ)，內(nèi)容應(yīng)包括：

       本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，使用者應(yīng)接受過過敏性休克搶救培訓(xùn)，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)須立即停藥并及時(shí)救治。

       二、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)當(dāng)包括：

       過敏反應(yīng)：潮紅、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、呼吸困難、憋氣、心悸、紫紺、血壓下降、喉水腫、過敏性休克等。

       全身性損害：畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疼痛、乏力、蒼白、多汗、水腫、顫抖等。

       呼吸系統(tǒng)：呼吸急促、咳嗽、憋氣、咽喉不適等。

       心血管系統(tǒng)：胸悶、心悸、心律失常、血壓升高等。

       消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口麻木等。

       神經(jīng)**系統(tǒng)：頭暈、頭痛、麻木、抽搐、煩躁、意識(shí)模糊等。

       皮膚及附件：皮疹、蕁麻疹、斑丘疹、紅斑疹、皮膚發(fā)紅、腫脹、瘙癢、皮炎等。

       用藥部位：皮疹、瘙癢、疼痛、紅腫等。

       其他：眼充血、靜脈炎等。

       三、【禁忌】項(xiàng)應(yīng)當(dāng)包括：

       1.對(duì)本品或黃芩、金銀花、連翹制劑及成份中所列輔料過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)病史者禁用。

       2.4周歲及以下兒童、孕婦禁用。

       四、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)當(dāng)包括：

       1.本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，使用者應(yīng)接受過過敏性休克搶救培訓(xùn)，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)須立即停藥并及時(shí)救治。

       2.嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。

       3.嚴(yán)格掌握用法用量。按照藥品說明書推薦劑量使用藥品。不超劑量、過快滴注和長(zhǎng)期連續(xù)用藥。

       4.本品保存不當(dāng)可能會(huì)影響藥品質(zhì)量，用藥前和配制后及使用過程中應(yīng)認(rèn)真檢查本品及滴注液，發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結(jié)晶等藥物性狀改變以及瓶身有漏氣、裂紋等現(xiàn)象時(shí)，均不得使用。

       5.嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。本品應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。如確需要聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與本品的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題，應(yīng)以適量稀釋液對(duì)輸液管道進(jìn)行沖洗以避免本品與其他藥液在管道內(nèi)混合的風(fēng)險(xiǎn)。

       6.用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問患者情況、用藥史和過敏史。肝腎功能異?；颊?、老人、兒童（4周歲以上）等特殊人群以及初次使用本品的患者應(yīng)慎重使用，如確需使用請(qǐng)遵醫(yī)囑，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

       7.加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。