抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)是通過(guò)一個(gè)化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中。ADCs藥物包含三個(gè)部分，分別為抗體、細(xì)胞毒活性藥物負(fù)荷和把兩者連在一起的linker，三者均對(duì)ADCs藥物的療效有著重要的作用和影響，理想的ADC藥物設(shè)計(jì)需要考慮合適的腫瘤抗原與抗體、恰當(dāng)?shù)倪B接抗體與細(xì)胞毒 藥物的linker和良好的細(xì)胞毒 藥物負(fù)載。
Figure 1: Elements of an Antibody-Drug Conjugate
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合適的腫瘤抗原與抗體
腫瘤細(xì)胞表面目標(biāo)抗原的表達(dá)量，和正常細(xì)胞相比目標(biāo)抗原表達(dá)差異的大小，藥物內(nèi)在化的比率，細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，以及是否能夠篩選到針對(duì)目標(biāo)抗原的具有生物學(xué)活性的特異性抗體，均對(duì)ADC的設(shè)計(jì)和活性有著重要的影響。
Figure 2: Mechanism of action of ADCs
[來(lái)源：Scotti C, Iamele L, Vecchia L. ADCs : Targeted weapons against cancer[J]. Antibody Technol. J, 2015, 5.]
除了對(duì)其目標(biāo)的專一性外，抗體應(yīng)具備良好的親和力，選擇性的積累在腫瘤部位并能夠持久保留。很少發(fā)表的數(shù)據(jù)來(lái)對(duì)ADC藥物的親和力進(jìn)行詳細(xì)的闡明，大多數(shù)ADCs在0.1-1.0 nM的范圍內(nèi)都有KD值。一些對(duì)抗體的研究表明，異常高的親和力可能會(huì)阻礙抗體進(jìn)入實(shí)體瘤，即所謂的"結(jié)合位點(diǎn)屏障"。
有效載荷（payload）
有效的載荷應(yīng)具有高度的藥效學(xué)作用，無(wú)免疫原性，通過(guò)修飾能與連接子結(jié)合，機(jī)制清晰。有效載荷應(yīng)該在小范圍內(nèi)具有細(xì)胞**作用，這樣就可以在細(xì)胞內(nèi)有限濃度的情況下將ADC分配到腫瘤組織中來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。在目前的臨床實(shí)驗(yàn)中，超過(guò)65個(gè)ADCs中使用的細(xì)胞**化合物為海兔毒素10（耳他汀類藥物）衍生物或美登素類衍生物，它們是一種有效的抗有絲分裂微管蛋白抑制劑，或者是高細(xì)胞**的DNA破壞劑：如卡利切霉素，會(huì)導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂；duocarmycin，會(huì)導(dǎo)致DNA烷基化；PBD二聚物，會(huì)導(dǎo)致DNA交聯(lián)；IGNs，會(huì)導(dǎo)致DNA烷基化。
Linker
ADC的第三個(gè)重要組成部分是連接負(fù)載和抗體之間的linker。linker應(yīng)該在抗體循環(huán)中保持足夠穩(wěn)定，以利用抗體的藥物動(dòng)力學(xué)特性將其負(fù)載的有效載荷帶入癌細(xì)胞。在早期的ADCs中使用的linkers在體內(nèi)的穩(wěn)定性有限，有效載荷的快速釋放導(dǎo)致了他們有限的治療指數(shù)，并導(dǎo)致副作用的情況，和標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞**化療并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)可言。對(duì)ADCs的興趣在使用新的linker即微管蛋白作用劑與抗體偶聯(lián)后得到恢復(fù)。
Linker分為兩類：一類是在細(xì)胞處理過(guò)程中不可分裂linker，另一類則是在ADC到達(dá)腫瘤后可分裂linker。對(duì)于不可分裂的連接體，在細(xì)胞內(nèi)釋放的最后的激活代謝物包括有效載荷和連接在抗體的氨基酸殘基上的所有元素，通常是賴氨酸或半胱氨酸殘余物，隨后和ADC連接的蛋白在溶酶體中完全降解。有效的溶酶體運(yùn)輸成為該抗體的關(guān)鍵選擇標(biāo)準(zhǔn)及ADC設(shè)計(jì)中的靶點(diǎn)。可分裂的linkers在結(jié)構(gòu)上包含有效載荷和抗體上氨基酸附著部位之間的分裂位點(diǎn)。分裂機(jī)制包括酸性細(xì)胞內(nèi)的酸-不穩(wěn)定鍵的溶解，細(xì)胞內(nèi)蛋白酶或酯酶的酶解，以及通過(guò)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的還原作用對(duì)二硫鍵的破壞。這些機(jī)制可能在細(xì)胞內(nèi)的早期或晚期的核內(nèi)體中運(yùn)作，而不需要對(duì)溶酶體的運(yùn)輸有嚴(yán)格的要求。不同的linker-有效載荷釋放機(jī)制和最終代謝物的化學(xué)性質(zhì)是開(kāi)發(fā)有效的、耐受良好的ADC的設(shè)計(jì)空間的一部分。例如，增加細(xì)胞**代謝物的疏水性可能會(huì)增加細(xì)胞膜上的傳輸速率，從而更有效地從溶酶體中釋放出釋放的有效載荷，并可能促進(jìn)旁觀者的殺傷（圖1）。另外，增加細(xì)胞**代謝物的親水性，例如通過(guò)帶電基團(tuán)，可以降低跨膜轉(zhuǎn)移的速度，從而增加細(xì)胞保留率，同時(shí)減少旁觀者效應(yīng)。
目前臨床發(fā)展的大多數(shù)ADCs都是通過(guò)抗體的內(nèi)源性賴氨酸或半胱氨酸偶聯(lián)而制備的，仔細(xì)控制平均的修改程度以產(chǎn)生3.5-4.0范圍內(nèi)的平均藥物抗體比率（DAR）。這一比率是在（a）盡量減少非共軛抗體數(shù)量和（b）高DAR下在混合物中避免出現(xiàn)異種的基礎(chǔ)上選擇的，這是由于更高的疏水性和更低的溶解度在生產(chǎn)中可能存在問(wèn)題，并且可能導(dǎo)致差的藥代動(dòng)力學(xué)屬性。最近，針對(duì)特定位點(diǎn)的偶聯(lián)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多種遺傳、化學(xué)和酶法，可以使DARs達(dá)到2（或4），避免了抗體的底物過(guò)度修飾。這對(duì)于高強(qiáng)效和/或特別疏水性的有效載荷尤其有用，因?yàn)镈ARs>2對(duì)有效載荷是不利的。目前，臨床評(píng)估中大約有10個(gè)ADCs采用了這些方法。
當(dāng)前，ADCs藥物已經(jīng)成為全世界抗腫瘤研究熱點(diǎn)之一。要跟上世界新藥研發(fā)的步伐，國(guó)內(nèi)尤其是那些有實(shí)力的制藥公司必然要加入ADC藥物的研發(fā)潮流。盡管ADC研發(fā)的原理明確，影響影響ADCs藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵因素盡人皆知，但技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)卻不是一朝一夕能積累和完成的，尤其接頭的設(shè)計(jì)幾乎是一門藝術(shù)，這就需要大量的資金保障和腦力投入。"路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索"，盡管前路漫漫，不失時(shí)機(jī)地去尋求正確方法以解決面臨問(wèn)題，相信未來(lái)還是會(huì)有中國(guó)制藥公司走在ADC藥物研發(fā)的前沿。
來(lái)源：
1. Scotti C, Iamele L, Vecchia L. Antibody Technol. J, 2015, 5.
2. John M. Lambert and Anna Berkenblit. Rev. Med. 2018. 69:191-207.
作者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見(jiàn)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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