從活生物體中取出腫瘤細(xì)胞在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)，它們會(huì)比以前繁殖得更快,產(chǎn)生這種結(jié)果的原因一直未知?，F(xiàn)在，麻省理工學(xué)院的一組研究人員提出，活生物體的生長(zhǎng)限制可能由細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境導(dǎo)致。更具體地說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)，在限制氧氣的情況下，天冬氨酸是癌細(xì)胞增殖所需的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素。
在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們通過(guò)從不同的組織類(lèi)型中提取癌細(xì)胞，并利用編碼豚鼠酶的基因?qū)⒁环N更豐富的底物轉(zhuǎn)化為天冬氨酸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)皿中的癌細(xì)胞沒(méi)有受到影響，但是，當(dāng)這一批細(xì)胞被植入小鼠體內(nèi)后，腫瘤生長(zhǎng)速度比以前更快。進(jìn)一步地，研究人員增加細(xì)胞的天冬氨酸供應(yīng)，并成功加速了（癌細(xì)胞在）生物體內(nèi)的增殖。
這項(xiàng)研究于6月25日發(fā)表在Nature Cell Biology雜志上，麻省理工學(xué)院范德海登實(shí)驗(yàn)室的Lucas Sullivan為該研究第一作者兼通訊作者。
天冬氨酸的制備
分離一個(gè)可能影響機(jī)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的單一因素是一件棘手的事情。2015年，研究生Dan Gui與Sullivan教授提出了一個(gè)頗具爭(zhēng)議的問(wèn)題：為什么細(xì)胞需要通過(guò)細(xì)胞呼吸消耗氧氣才能增殖呢？
這是一個(gè)相當(dāng)反直覺(jué)的問(wèn)題，因?yàn)橐恍┛茖W(xué)文獻(xiàn)的結(jié)論已指出：生物體內(nèi)的癌細(xì)胞不能像在培養(yǎng)皿中那樣獲得足夠的氧氣，因此不能依靠氧氣產(chǎn)生足夠的能量來(lái)分裂。相反，它們會(huì)轉(zhuǎn)變成一個(gè)不需要氧氣的發(fā)酵過(guò)程。但Sullivan和Dan Gui指出，癌細(xì)胞之所以依賴(lài)氧氣，還有另一個(gè)原因：產(chǎn)生天冬氨酸作為副產(chǎn)品。
他們很快證實(shí)，天冬氨酸實(shí)際在控制癌細(xì)胞增殖速度方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在一年后的另一項(xiàng)研究中，Sullivan和Dan Gui指出，已知抑制線(xiàn)粒體的抗糖尿病藥物****減緩了腫瘤生長(zhǎng)并降低了體內(nèi)細(xì)胞中天冬氨酸的水平。由于線(xiàn)粒體是細(xì)胞呼吸的關(guān)鍵，Sullivan推斷，在已經(jīng)缺氧的腫瘤環(huán)境中阻斷線(xiàn)粒體的功能可能會(huì)使癌細(xì)胞更容易受到呼吸的進(jìn)一步抑制，這可以解釋為什么****似乎對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有強(qiáng)烈的影響。
天冬氨酸是我們血液中濃度的氨基酸之一，除非存在一種罕見(jiàn)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體，否則無(wú)法進(jìn)入我們的細(xì)胞。因此，天冬氨酸很難從外界獲得，即使在富氧環(huán)境下也是一樣。
細(xì)胞獲得天冬氨酸最簡(jiǎn)單的方法就是直接從內(nèi)部生成，即分解另一種叫做天冬酰胺（asparagine）的氨基酸來(lái)產(chǎn)生天冬氨酸。然而，很少有已知的哺乳動(dòng)物能夠從天冬酰胺中產(chǎn)生天冬氨酸的酶，其中包括豚鼠。
豚鼠天冬酰胺酶的發(fā)現(xiàn)
20世紀(jì)50年代，一位名叫John Kidd的研究人員有了意外發(fā)現(xiàn)。他用各種動(dòng)物——兔子、馬、豚鼠等的血清給身患癌癥的小鼠注射，發(fā)現(xiàn)光是豚鼠的血清就能縮小鼠的腫瘤。直到幾年后，科學(xué)家才知道，這種豚鼠血液中的酶，叫做豚鼠天冬酰胺酶1 (gpASNase1 )，具有抗腫瘤作用。今天，我們已經(jīng)知道了許多具有相似酶的簡(jiǎn)單生物，包括細(xì)菌和斑馬魚(yú)。而細(xì)菌的天冬酰胺酶（bacterial asparaginase）已被認(rèn)為是治療急性淋巴細(xì)胞白血病的藥物。
由于豚鼠是哺乳動(dòng)物，具有與我們相似的代謝，因此麻省理工學(xué)院的研究人員決定使用gpASNase1來(lái)提高四種不同腫瘤中的天冬氨酸水平，并觀察腫瘤是否會(huì)生長(zhǎng)得更快。結(jié)果證明，結(jié)腸癌細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞和小鼠胰 腺癌細(xì)胞分裂比以前更快，但是人類(lèi)胰 腺癌細(xì)胞繼續(xù)以正常的速度增殖。
Sullivan解釋說(shuō)：“這是一個(gè)相對(duì)較小的樣本，并不是身體的每一個(gè)細(xì)胞都像其他細(xì)胞一樣對(duì)天冬氨酸敏感。獲取天冬氨酸可能只是部分癌癥的代謝限制（a metabolic limitation），因?yàn)樘於彼峥梢酝ㄟ^(guò)多種不同途徑產(chǎn)生，而非僅僅通過(guò)天冬酰胺的轉(zhuǎn)化。”
當(dāng)研究人員試圖用抗糖尿病的****減緩腫瘤生長(zhǎng)時(shí)，表達(dá)gpASNase1的細(xì)胞沒(méi)有受到影響，這證實(shí)了Sullivan先前的懷疑，即****通過(guò)阻止細(xì)胞呼吸和抑制天冬氨酸的產(chǎn)生而特異性減緩腫瘤生長(zhǎng)。
“我們最初發(fā)現(xiàn)****與細(xì)胞增殖有關(guān)是非常意外的，但這些最新的結(jié)果已經(jīng)給出了清楚的證據(jù)。它們顯示天冬氨酸水平的降低也降低了一些腫瘤的生長(zhǎng)。下一步是確定是否有其他方法來(lái)靶向某些組織中天冬氨酸的合成，改進(jìn)我們目前的治療方法。"Sullivan說(shuō)。
重要意義
這些發(fā)現(xiàn)表明，針對(duì)腫瘤的一種手段是阻止腫瘤獲取或產(chǎn)生天冬氨酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)制造新細(xì)胞。
該研究的通訊作者之一Matthew Vander Heiden認(rèn)為：“這項(xiàng)研究讓我們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到，了解某些癌癥患者會(huì)對(duì)哪些治療做出反應(yīng)可能取決于基因突變以外的因素。要真正了解癌癥全貌，我們還要考慮腫瘤位置、營(yíng)養(yǎng)物的可用性及生存環(huán)境等。”
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