激素受體陽性（HR+）乳腺癌約占所有乳腺癌發(fā)病中的70%。大多數(shù)晚期癌癥患者會對常規(guī)的內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性。到目前為止，人們還沒有找到有效的方法來治療耐藥復(fù)發(fā)的乳腺癌病人。7月9日，尋百會生物科技的創(chuàng)始人、來自美國哈佛大學(xué)和Dana-Farber腫瘤研究院的科學(xué)家劉小樂教授團隊，在美國科學(xué)院院刊PNAS上發(fā)表了攻克耐藥型雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌的新方法。
研究背景：根據(jù)《柳葉刀》上發(fā)表的一篇名為《中國乳腺癌現(xiàn)狀報告》的研究結(jié)果顯示，乳腺癌目前已成為中國女性發(fā)病率的癌癥類型，每年有將近20萬女性被確診。在全球范圍內(nèi)，中國占據(jù)新診斷乳腺癌病例的12.2%，占據(jù)乳腺癌死亡的9.6%。中國乳腺癌發(fā)病率近幾年呈逐年遞增之勢，增速位列世界首位；而我國乳腺癌患者的平均發(fā)病年齡又比西方國家早10-15年，年輕化趨勢顯著。預(yù)計到2030年，我國女性乳腺癌發(fā)病數(shù)將達(dá)23.4萬例，比2008年上升了31.15%。與歐美國家乳腺癌發(fā)病率高、死亡率低的特點相比，在中國，乳腺癌患者的5年生存率僅為50%-70%。
哈佛大學(xué)劉小樂教授團隊，7月9日在美國科學(xué)院院刊上發(fā)表了題為“Estrogen-regulated feedback loop limits the efficacy of estrogen receptor–targeted breast cancer therapy ” 的研究結(jié)果。
這項研究所針對的激素受體陽性（HR+）乳腺癌，約占全部乳腺癌的70%，藥物**較為柔和的內(nèi)分泌治療是此類患者的重要治療方法。雖然此類病人可以通過雌激素受體的靶向藥物得到有效的治療，然而，大多數(shù)晚期癌癥患者最終會對這些內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性，即便為HR陽性早期乳腺癌，5年后仍存在一定的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險。而復(fù)發(fā)的腫瘤幾乎都對原有的藥物不敏感。
到目前為止，人們還沒有找到有效的方法來治療這些復(fù)發(fā)的乳腺癌病人。能夠開發(fā)出在臨床上真正解決這一難題的藥物或治療方法正是尋百會生物一直以來追尋的目標(biāo)和前進(jìn)的方向。
技術(shù)創(chuàng)新
抗腫瘤藥物研發(fā)的第一步是要找到合適的腫瘤靶標(biāo)。在CRISPR高通量篩選技術(shù)沒有出現(xiàn)之前，人們對腫瘤關(guān)鍵靶點的探尋還停留在對單個基因逐一驗證其功能的水平。在花費了數(shù)十年的時間后，人們可能找出了某種癌癥的許多關(guān)鍵的腫瘤靶標(biāo)基因，但始終無法系統(tǒng)地理解和比較這些不同靶點在不同的適用條件下的孰優(yōu)孰劣。
而全基因組高通量CRISPR篩選技術(shù)可以在較短時間內(nèi)，高效地對不同腫瘤模型中人類的所有編碼基因進(jìn)行系統(tǒng)性驗證，從而找到在特定腫瘤疾病中最關(guān)鍵的靶標(biāo)基因和相應(yīng)的適用條件（標(biāo)志物基因）。近年來，科學(xué)家們也將這一技術(shù)用于發(fā)現(xiàn)和確定不同抗腫瘤藥物聯(lián)用的方案。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)
本文的第一作者，尋百會生物的聯(lián)合創(chuàng)始人肖騰飛博士，在文章中介紹了通過全基因組高通量CRISPR篩選技術(shù)，系統(tǒng)地尋找導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞對于雌激素受體的靶向藥物耐藥的過程中最關(guān)鍵的一環(huán)： CSK（C-terminal SRC kinase)。
我們通過進(jìn)一步的機制研究發(fā)現(xiàn)CSK作為雌激素受體信號通路負(fù)反饋調(diào)節(jié)的一環(huán)，在該信號通路被雌激素激活之后，會導(dǎo)致CSK高表達(dá)。雌激素受體的靶向藥物可以抑制該信號通路，從而抑制CSK的表達(dá)。而如果CSK的表達(dá)被抑制就會導(dǎo)致一個關(guān)鍵癌基因PAK2的激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞對雌激素受體的靶向藥物耐藥。
重要意義
我們隨后進(jìn)行的對多個雌激素受體靶向藥物臨床實驗數(shù)據(jù)的分析，證實了相當(dāng)多的對藥物治療效果不顯的病人，他們的腫瘤中確實存在CSK的低表達(dá)和PAK2的高表達(dá)，這證明了在乳腺癌病人中確實普遍存在著這個針對雌激素受體的靶向藥物的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制，從而導(dǎo)致部分乳腺癌病人一開始對藥物敏感，隨后逐漸耐藥。
那么如果抑制PAK2的功能是不是就可以克服這個負(fù)反饋過程造成的耐藥呢？答案是肯定的。我們通過把病人的腫瘤接種到小鼠身上的模型（PDX）證實，如果對乳腺腫瘤同時使用雌激素受體和PAK2的靶向藥物，確實可以克服藥物的耐藥過程，同時也讓這兩個藥物聯(lián)用達(dá)到高效的協(xié)同效應(yīng)（synergy）。
肖騰飛博士表示，“這是一個令人振奮的發(fā)現(xiàn)，通過高通量CRISPR篩選技術(shù)，從雌激素受體靶向藥物的作用機制入手讓我們系統(tǒng)地理解了該藥物的耐藥機制，并找到了能克服雌激素受體靶向治療耐藥的關(guān)鍵靶標(biāo)。尋百會生物公司將致力于PAK2靶點抑制劑的開發(fā)，為乳腺癌的最終治愈貢獻(xiàn)一份力量。”
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