新聞事件
今天J. Med. Chem.發(fā)表了一篇阿斯列康科學(xué)家的綜述文章，討論小分子臨床藥物的來源和先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)策略。作者統(tǒng)計(jì)了2016-17年在J. Med. Chem.發(fā)表的文章，找到66個(gè)先導(dǎo)物-臨床藥物組合，發(fā)現(xiàn)43%的先導(dǎo)物來自公開的已知化合物、29%來自高通量篩選（HTS）、8%來自小范圍篩選、5%來自片段篩選（FBLG）、1%來自DEL，居然沒有一個(gè)來自印度藥神。先導(dǎo)物與候選藥物顯著不同（根據(jù)Tanimoto算法）、分子量平均相差85、但疏水性幾乎無變化。
藥源解析
新藥發(fā)現(xiàn)首先要有一些線索化合物，否則你根本無從下手。這些線索化合物（分為質(zhì)量較差的苗頭化合物和較高的先導(dǎo)物）的質(zhì)量直接決定你還需要多少優(yōu)化資源、進(jìn)入臨床速度、和臨床成功率，所以至關(guān)重要。先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)（lead generation, LG）是早期研發(fā)的一個(gè)重要步驟，這篇文章就是試圖找到現(xiàn)在LG策略的一些規(guī)律。這個(gè)分析的一個(gè)重要缺陷是數(shù)據(jù)來源十分有限，僅包括過去兩年在JMC發(fā)表的文章。很多公司并不愿發(fā)表臨床藥物的發(fā)現(xiàn)過程、發(fā)表也不一定就在JMC，尤其是跟蹤型me-too研究、即使作者愿意JMC還不一定接受。所以這個(gè)數(shù)據(jù)來源不僅有限、而且有一定偏向性。
最主要的一個(gè)發(fā)現(xiàn)是近一半先導(dǎo)物是公開的已知化合物，應(yīng)了James Black那句名言“the most fruitful basis of the discovery of a new drug is to start with an old drug“。當(dāng)然這個(gè)數(shù)據(jù)不一定準(zhǔn)確反映現(xiàn)在me-too研發(fā)模式的流行程度。這個(gè)統(tǒng)計(jì)可能漏掉了一些me-too藥物，如上面所說很多me-too型研究不一定發(fā)表在JMC，所以沒有被包括進(jìn)來。當(dāng)然包括進(jìn)來的也不一定都是me-too藥物。一是很多公司為了安全起見所有首創(chuàng)藥物都要有一兩個(gè)備用藥物，這些雖然嚴(yán)格講不能叫me-too藥物但也被劃到這個(gè)范疇。二是已知化合物還包括天然產(chǎn)物、內(nèi)源性物質(zhì)等，不一定是競爭對手的化合物。三是有些藥物雖然開始于已知化合物，但做了根本性改造如做成不可逆抑制劑或多靶點(diǎn)藥物。作者也提到另一個(gè)利用已知化合物但改造幅度較大的技術(shù)即現(xiàn)在非常流行的PROTAC技術(shù)。
另一個(gè)主要發(fā)現(xiàn)是無論從公開化合物、還是從HTS開始，先導(dǎo)物與臨床藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)都有顯著區(qū)分、而且這兩個(gè)策略幾乎相同。HTS得到的苗頭化合物通常質(zhì)量較差，需要大量優(yōu)化工作，所以與上市藥物有顯著區(qū)分意料之中。作者和前一陣Murcko發(fā)表觀點(diǎn)類似，認(rèn)為從同一先導(dǎo)物開始兩個(gè)團(tuán)隊(duì)最后得到同一藥物的可能性微乎其微、所以專利不應(yīng)成為主要障礙。但已知先導(dǎo)物、尤其是競爭對手的臨床藥物按理說應(yīng)該已經(jīng)高度優(yōu)化，仍然需要大規(guī)模結(jié)構(gòu)改造說明逃出對手專利保護(hù)還是一個(gè)考慮、因?yàn)閷＠Ｗo(hù)空間可能很大。在AI貢獻(xiàn)日益增加的現(xiàn)在，優(yōu)化工作可能進(jìn)一步同質(zhì)化，專利問題會(huì)更為嚴(yán)重。臨床藥物比先導(dǎo)物分子量高、更復(fù)雜以前已經(jīng)在更大范圍內(nèi)得到驗(yàn)證，所以這個(gè)發(fā)現(xiàn)不算新穎。但這個(gè)工作發(fā)現(xiàn)脂溶性改變不大與過去發(fā)現(xiàn)有些不同（一般增加），可能說明現(xiàn)在化合物脂溶性普遍較高、沒有繼續(xù)增加空間。
其它先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)技術(shù)貢獻(xiàn)有限。DEL只有葛蘭素那個(gè)著名的RIP抑制劑，虛擬篩選在這組臨床藥物中沒有貢獻(xiàn)。這些技術(shù)可能現(xiàn)在還門檻較高、不是所有人都用得起。另外這些技術(shù)也可能通過其它方式被用到新藥發(fā)現(xiàn)中，如SBDD雖然沒有從頭找到先導(dǎo)物、但參與了14%項(xiàng)目的優(yōu)化。這個(gè)比例似乎有點(diǎn)偏低因?yàn)楝F(xiàn)在很多項(xiàng)目都有蛋白結(jié)構(gòu)支持，尤其考慮到這組藥物一半以上靶點(diǎn)是酶、30%是激酶。雖然先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)對很多人來說是個(gè)很陌生的工作，但是個(gè)難度很大、也對下游工作影響很大的步驟。如同足球比賽進(jìn)攻的發(fā)起點(diǎn)，從自己后場開始與從對方禁區(qū)斷球開始的進(jìn)攻難度、成功率不可同日而語。
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