從2017年行業(yè)政策的大幅轉(zhuǎn)變，創(chuàng)新已經(jīng)成為制藥行業(yè)不可逆轉(zhuǎn)的新風潮，過去還對仿制藥抱有堅定理想的企業(yè)，也都開始看向仿創(chuàng)結合。雖然現(xiàn)有藥物機制和技術有限，但一千家公司就可能有一千種現(xiàn)狀和創(chuàng)新之道，如何選擇適合自己企業(yè)的變革策略？具體到如何選題立項？在科睿唯安第五屆中國制藥行業(yè)大會上，國內(nèi)大型藥企恒瑞醫(yī)藥、麗珠集團研發(fā)負責人分享了各自企業(yè)的關注點，或許可以值得學習借鑒。
恒瑞醫(yī)藥
恒瑞醫(yī)藥近些年一直都是制藥行業(yè)的創(chuàng)新驅(qū)動器，抗腫瘤藥、手術**類用藥、特色輸液、造影劑的市場份額在國內(nèi)市場名列前茅。從仿創(chuàng)到自主創(chuàng)新，恒瑞醫(yī)藥有其自己的研發(fā)立項經(jīng)驗和目標，恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山博士表示，“基因治療、細胞治療，更前沿的一些顛覆性的治療方式，恒瑞都要有布局。不能只看眼前，要有更長遠的打算。”目前恒瑞新藥立項主要有以下4個關注點：
關注一：緊跟國際前沿的靶點
1、c-Met ADC：HGF/c-Met信號通路參與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展。艾伯維開發(fā)的ABBV-399是目前臨床進展最快的c-Met ADC藥物。恒瑞自主開發(fā)的c-Met ADC藥物SHR-A1403擬用于c-Met高表達實體瘤，在美正在進行臨床1期試驗，中國預計今年獲批臨床。
2、ROMK：腎外髓質(zhì)鉀（ROMK）通道是一個對血鉀影響較小的新型利尿劑靶點，對中國人受益更大。默克MK-7145是最早進入臨床的ROMK小分子抑制劑，目前仍處于臨床一期。恒瑞SHR0532臨床擬作為利尿劑用于水鈉潴留和高血壓。國內(nèi)臨床一期已于2018年6月啟動。
3、CD47：CD47在腫瘤細胞表面表達量高，而抗CD47抗體可以使巨噬細胞吞噬腫瘤細胞，并協(xié)同其他腫瘤靶向抗體增強對腫瘤細胞的吞噬作用。Forty Seven公司CD47單抗Hu5F9-G4聯(lián)合rituximab用于復發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已進入臨床1b/2期，恒瑞SHR1603在動物實驗研究中顯示出更優(yōu)的效果，該藥在國內(nèi)2018年6月獲批臨床，臨床一期試驗即將啟動。
4、IL-15：IL-15先后與IL-15Rα和IL-15Rβγ結合而刺激T細胞和NK細胞的增殖，同時不會刺激Treg細胞增殖或誘導活化的T細胞死亡。Altor BioScience公司的ALT-803聯(lián)合nivolumab治療非小細胞肺癌已進入IIIb/IV期研究，恒瑞IL-15融合蛋白SHR-1501單藥與ALT-803抗腫瘤效果相當，與PD-1單抗聯(lián)合療效更加，該藥目前已遞交IND，預計今年獲批臨床。
5、LAG3：目前諾華LAG3單抗LAG-525聯(lián)合PD-1單抗治療三陰性乳腺癌、晚期實體瘤和血液惡性腫瘤已進入臨床二期；再生元REGN3767單藥或聯(lián)合PD-1單抗治療晚期癌癥也已進行臨床一期。恒瑞LAG3單抗目前處于臨床前開發(fā)后期階段，計劃今年遞交IND。
關注二：分子設計差異化
1、BTK抑制劑：恒瑞SHR1459屬于BTK抑制劑的“me better”，具有激酶選擇性強、高效、口服性。
2、JAK1抑制劑：恒瑞SHR0302對JAK1的選擇性顯示出高于其余在研分子，其口服制劑用于類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病在中國和美國均進入IND階段，類風濕關節(jié)炎適應癥在中國已進入臨床二期；其皮膚用藥治療銀屑病也已在中、美進行IND。
關注三：選擇“冷門”靶點
1、MOR激動劑：選擇性MOR激動劑比嗎 啡具有更強的G蛋白偶聯(lián)效應，可消除阿 片類藥物治療的關鍵障礙，有更高安全性和療效。恒瑞MOR激動劑SHR8554于2017年4月在美獲批臨床，2017年9月在國內(nèi)獲批臨床，國內(nèi)臨床1期已啟動。
2、GnRH受體拮抗劑：選擇性GnRH受體小分子拮抗劑可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、卵巢癌、前列腺癌等。恒瑞自主研發(fā)的GnRH受體小分子拮抗劑SHR7280于2018年5月獲批臨床，國內(nèi)1期啟動中。
關注四：契合中國特色疾病
1、慢性乙肝：中國作為“乙肝大國”，急需安全有效的藥物，臨床期待的藥物應從源頭控制乙肝進展或在終末期降低肝癌死亡率。恒瑞現(xiàn)有多個抗乙肝新靶點藥物均在研發(fā)階段。
2、肝癌：大量慢性乙肝感染也導致我國肝癌發(fā)病率居高不下。恒瑞阿帕替尼治療肝癌臨床數(shù)據(jù)已公布在ASCO 2018：阿帕替尼聯(lián)合PD-1單抗SHR-1210治療晚期肝癌**可控，對經(jīng)治患者PR率達到54.5%。
麗珠集團
麗珠集團近十年來在全球有很多布局，除了化學藥、中藥以及麗珠單抗以外，也有基因公司，近十年來公司一直在精準醫(yī)藥進行整體布局，重視智能化。智能化本質(zhì)上有兩個要點，一個是大數(shù)據(jù)，另一個是人工智能。
關注點：精準醫(yī)療、智能化
“精準醫(yī)療并不同于人們所說的個體化醫(yī)藥，因為個體化醫(yī)藥實際上更側(cè)重于病理表征等信息，而精準醫(yī)藥傾向于基因和大數(shù)據(jù)。”麗珠集團首席科學家溫弘博士介紹。
為什么近些年全球藥物開發(fā)投入了巨大的資金，但是結果并不讓人滿意呢？第一，對生物學基因變化、通道機制仍無法特別理解；第二，現(xiàn)有各種藥物（如RNA、單抗、小分子等）只能調(diào)節(jié)不到20%的靶點。當藥品療效比現(xiàn)在市場上所有都好時，副作用就變得很明顯；當控制藥物副作用時，療效又不明顯，所以一些付出很大代價和努力的新藥最終都只能放棄。第三，需要新的給藥系統(tǒng)，包括RNA藥物在內(nèi)，如果不解決給藥性，臨床效果仍無法確定。
但隨著技術進步，基因測序費用降低，測序的數(shù)據(jù)增長非常之快，研究者可以通過統(tǒng)計基因的變異和臨床表征的關系預測疾病、開發(fā)藥物等。同時，伴隨診斷的發(fā)展也突飛猛進，約19種藥品已擁有被批準的、較完整的伴隨診斷工具，不僅能夠為病人提供更好、更安全的用藥方式，對越來越多的新藥研發(fā)也非常有價值，包括探索可能的副作用。這兩種工具都積累了大量的醫(yī)療數(shù)據(jù)。
近幾年，基因測序與人工智能已經(jīng)開始“合作”，第一步把病人的癌癥細胞和正常細胞取出，用基因測序的方法區(qū)別癌癥細胞和正常細胞基因序列的不同；第二步用人工智能的方法進行計算，預測出哪些變異會產(chǎn)生出特別的物質(zhì)，例如多肽等，則可能會誘導出這種多肽**，使其對癌癥具有特異性，其可以為每個病人制造數(shù)十種病人特定的**。這樣的癌癥**正是結合了基因測序的大數(shù)據(jù)和人工智能方法的產(chǎn)物。
溫弘博士認為，過去30年的科技是漸進式的，但是過去一年和未來已經(jīng)進入了科技大變革的時代。很多企業(yè)以及美國FDA都已經(jīng)開始把各種各樣的數(shù)據(jù)聯(lián)合起來，中國政府和很多單位也在進行這方面的探索。
從發(fā)現(xiàn)靶點到設計優(yōu)化的藥物，從臨床前到一期、二期臨床，過去需要5-7年，但Celgene轉(zhuǎn)化醫(yī)學的負責人Robert Plenge認為，在不遠的未來這一流程應該可以壓縮到一年半以內(nèi)。
可是也需要客服來自于人工智能的困難。這一技術仍處于剛剛起步的階段，很大的問題是數(shù)據(jù)的規(guī)范化，數(shù)據(jù)的收集整理。FDA有很多數(shù)據(jù)庫，其中的副作用報告系統(tǒng)雖然利用率很高，但是數(shù)據(jù)庫不全，存在大量的缺陷，只能作為一個“哨兵”。另外，數(shù)據(jù)模型也亟待改進。現(xiàn)有多數(shù)臨床的模型，基本上都是靜態(tài)模型，而且會設很多邊界條件，因此沒有自我循環(huán)、自我提高的能力。
雖然大數(shù)據(jù)和人工智能在醫(yī)藥發(fā)展方面非?？?，但溫弘博士指出，大數(shù)據(jù)和人工智能的布局應該深遠，落腳點務實，否則不可避免很多不確定性的因素會阻礙其發(fā)展。
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