近日輝瑞（Pfizer）和禮來（Eli Lilly）共同宣布，開發(fā)的anti-NGF抗體Tanezumab在用于骨性關(guān)節(jié)炎（OA）疼痛的3期試驗(yàn)中，達(dá)到了所有3項(xiàng)試驗(yàn)終點(diǎn)。在這次試驗(yàn)中沒有觀察到骨關(guān)節(jié)壞死的案例，治療組中快速進(jìn)行性骨性關(guān)節(jié)炎（rapidly progressive osteoarthritis ，RPOA）比例也小與1.5%，在安全性上較2010年和2013年數(shù)據(jù)有了顯著改善。歷經(jīng)波折的Tanezumab終于看到了勝利的曙光。我們將通過Tanezumab了解一下NGF抗體藥物開發(fā)所經(jīng)歷的三起兩落的曲折過程。
Anti-NGF抗體的興起
骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一個(gè)巨大的市場，在美國約有兩千萬病人長期為此帶來的疼痛而困擾。Tanezumab最初由Rinat開發(fā)，在2006年推進(jìn)至臨床后被輝瑞收購。是一種靶向NGF（神經(jīng)生長因子）的人源化單克隆抗體藥物，通過阻斷NGF和受體TrkA的結(jié)合，降低疼痛感覺向中樞的傳導(dǎo)，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果作，并不作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前已經(jīng)被藥物濫用搞得焦頭爛額的阿 片類藥物，仍是止痛領(lǐng)域的常用藥物，阿 片類藥物是通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括大腦）產(chǎn)生作用，從而減少機(jī)體對疼痛的感覺。因此在作用機(jī)理上，和阿 片類藥物完全不同，也因此，Anti-NGF抗體在治療疼痛領(lǐng)域掀起了一波小高潮，市場總值當(dāng)時(shí)估計(jì)為百億美元以上，諸多醫(yī)藥跨國公司開始盯上這塊大蛋糕，這其中就包括現(xiàn)在的：Tanezumab (Pfizer and Eli Lilly), Fasinumab (Regeneron and Teva)、ABT-110(Abbive)、MEDI-578（AstraZeneca） 和 Fulranumab (Janssen and Amgen)。
第一次重挫，暫停所有Anti-NGF抗體臨床試驗(yàn)
2010年輝瑞公布了Tanezumab的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，盡管顯著改善了疼痛，但是接下來的結(jié)果卻令人感到絕望。 在接受Tanezumab臨床治療后出現(xiàn)了病人關(guān)損傷速度加劇和其他非靶向關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)壞死，其中參與第三階段骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)的一些患者遭遇了嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷，其中16例患者需要進(jìn)行膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)的全關(guān)節(jié)置換。FDA迅速叫停了包括Tranezumab在內(nèi)的所有Anti-NGF抗體臨床試驗(yàn)。
短暫黎明后再入黑夜
在隨后研究中并沒有發(fā)現(xiàn)病人關(guān)節(jié)壞死和藥物有直接關(guān)系，在2013年FDA允許重啟部分Anti-NGF臨床試驗(yàn)。不甘心失敗的輝瑞2013年重啟Tranezumab的3期臨床試驗(yàn)，但是不幸接踵而至。2013年底，Tranezumab又因?yàn)樵谂R床前模型中發(fā)現(xiàn)可能對交感神經(jīng)元損傷的副作用而被再次暫停。在輝瑞躊躇不前之際，禮來乘勢而入取得了和輝瑞聯(lián)合開發(fā)Tranezumab的權(quán)利。因禍得福的是，這兩次嚴(yán)重的臨床挫折，也沉重打擊了競爭對手的信心，其中艾伯維和阿斯利康的放棄了自己尚在一期臨床研究的Anti-NGF藥物ABT-110和MEDI-578。賽道上只剩下了Tanezumab、 Fasinumab 和Fulranumab仍在堅(jiān)持臨床試驗(yàn)。
柳暗花明，第三次啟航
終于通過詳細(xì)的毒理研究發(fā)現(xiàn)，Tanezumab對交感神經(jīng)元的影響是可逆的，停藥后癥狀可以迅速恢復(fù)。于是在2015年，F(xiàn)DA再次允許Anti-NGF抗體重新開啟臨床試驗(yàn)，但是需要進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測、劑量限制和病人入組篩選。輝瑞通過回顧Tanezumab的臨床研究，最終將計(jì)量確定在了5mg，放棄了10mg劑量組。經(jīng)過這兩次重創(chuàng)之后，人們對Anti-NGF抗體領(lǐng)域已經(jīng)不抱太多希望，但是機(jī)會總是不辜負(fù)堅(jiān)持者。
又過了兩年，在2017年5月Scott Gottlieb開始執(zhí)掌FDA并且將防止和打擊阿 片類鎮(zhèn)痛藥物濫用問題作為今后工作的重中之重。而Anti-NGF抗體似乎可以成為彌補(bǔ)這部分鎮(zhèn)痛藥市場的部分空白，柳暗花明中又迎來了曙光。但是堅(jiān)持到此時(shí)的只剩下了Tanezumab 和Fasinumab,其中Fasinumab的合作伙伴也由賽諾菲換成了現(xiàn)在的Teva 。
曙光初現(xiàn)
經(jīng)歷了兩次重大挫折之后，Tanezumab終于迎來了曙光，本次報(bào)道的這項(xiàng)3期研究，共包括698名嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)OA患者，并且現(xiàn)行療法已經(jīng)無法控制疾病進(jìn)展或者不耐受。病人分為三組：一組接受2次2.5mg tanezumab；一組接受一次2.5mg，一次5mg tanezumab；一組接受2次安慰劑。每8周注射一次藥物或安慰劑，共2次注射。在第16周時(shí)，根據(jù)WOMAC，對疼痛、身體機(jī)能和患者OA狀況的全面評估單個(gè)臨床終點(diǎn)進(jìn)行評估。試驗(yàn)結(jié)果顯示Tanezumab達(dá)到了所有3項(xiàng)試驗(yàn)終點(diǎn)，并且沒有觀察到骨關(guān)節(jié)壞死的案例，治療組中快速進(jìn)行性骨性關(guān)節(jié)炎（rapidly progressive osteoarthritis ，RPOA）比例也小與1.5%，在安全性上較2010年和2013年數(shù)據(jù)有了顯著改善。
鑒于良好的安全有效性，輝瑞和禮來公司希望能2019年上半年FDA批準(zhǔn)Tanezumab的BLA申請。
作者簡介：南郭先生，博士研究生，立足免疫學(xué)領(lǐng)域，多年從事**及抗體藥物的研究；曾參與微針**經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究、治療型乙肝**的基礎(chǔ)研究等。現(xiàn)堅(jiān)持生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究工作，專注于抗體藥物，對免疫治療和雙特異性抗體領(lǐng)域有深入研究。
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