近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了全球首款針對異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變的白血病藥物--TIBSOVO®（ivosidenib），用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性急性骨髓性白血病成人患者。同時，這也是FDA批準(zhǔn)的第二款I(lǐng)DH抑制劑類藥物，去年8月份FDA通過的全球首款I(lǐng)DH2抑制劑也是用于白血病的治療，此次首款I(lǐng)DH1的獲批，可以說是IDH抑制劑抗癌的又一大突破，再次證明了針對該類靶點進(jìn)行抗癌藥物研發(fā)的可行性，對研發(fā)者樹立IDH抑制劑藥物開發(fā)信心尤為重要。
表一 IDH抑制劑一覽表
IDH（全稱Isocitrate dehydrogenase，異檸檬酸脫氫酶），包括NADP-IDH1、NADP-IDH2和NAD-IDH3三種，是人體重要代謝途徑--三羧酸循環(huán)的限速酶，主要行駛催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸的功能?，F(xiàn)有的研究證明，IDH突變存在于白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等多種癌癥疾病中。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，IDH突變的細(xì)胞功能紊亂，且會將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化成2-羥基戊二酸，而該物質(zhì)可進(jìn)一步導(dǎo)致DNA、組蛋白過度甲基化，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥及癌癥加劇。因此，近年來很多藥物研究者在針對該類靶點進(jìn)行了藥物開發(fā)。
目前已經(jīng)上市或處于較快研發(fā)階段的IDH抑制劑如表一所示。其中，Agios制藥旗下的TIBSOVO®（ivosidenib）是近日剛獲批上市的一款I(lǐng)DH1抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如圖一（左）所示，是全球首款I(lǐng)DH1抑制劑，主要用于急性骨髓性白血病成人患者。而去年獲批的全球首款I(lǐng)DH2抑制劑（圖一右）是由Agios制藥于新基制藥共同開發(fā)，同樣也是用于復(fù)發(fā)或難治性急性髓細(xì)胞性白血病成人患者的治療；同時，Agios制藥與新基制藥還在共同開發(fā)IDH1/2抑制劑Vorasidenib，目前處于臨床一期，該藥物不但可以治療血液癌癥，還對神經(jīng)膠質(zhì)瘤及實體瘤有效。可見，IDH類抑制劑是Agios制藥藥物研發(fā)布局中的一個重要領(lǐng)域。
圖一 ivosidenib（左）及Enasidenib（右）結(jié)構(gòu)式
從表一可以看出，雖然第一個獲批的IDH抑制劑是IDH2抑制劑，但目前的研發(fā)藥物更多集中于IDH1抑制劑。而從治療的疾病上看，表一中所示藥物絕大多數(shù)的主要適應(yīng)癥是白血病等血液癌癥，僅有第一三共旗下的DS-1001主要用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療，未明確表明血液癌癥方面適應(yīng)癥。
據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球白血病的發(fā)病率約為5/10萬，我國稍低于全球平均水平，發(fā)病率約為2.76/10萬。而在這些患者中有五成以上發(fā)病類型屬于急性髓細(xì)胞性白血病。市場的需求促使Agios制藥集中力量研發(fā)治療白血病的IDH抑制劑，也加速了這兩款新藥的順利上市。
從表一及上述分析可以看出，除了兩個上市的IDH抑制劑外，其他IDH抑制劑大多尚處于研發(fā)初級階段（僅有IDH-305進(jìn)入臨床二期），表明IDH抑制劑是一個新的抗癌藥物開發(fā)領(lǐng)域。近年來，拜耳、諾華等制藥巨頭也相繼加入了IDH1抑制劑開發(fā)的行列，給IDH抑制劑領(lǐng)域注入了新的活力。我們可以確信，隨著新的IDH抑制劑成功上市，未來IDH抑制劑的研發(fā)速度還會加快，希望在各大制藥企業(yè)爭奪這一抗癌"至高點"的同時，會有更多優(yōu)秀的IDH類抑制劑成功上市。
作者簡介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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