未來(lái)的頭部是背后掌握大數(shù)據(jù)的企業(yè)，而不是只會(huì)產(chǎn)藥的企業(yè)。

       1985年，當(dāng)達(dá)拉斯電工Ron Woodroof用啤酒送服下兩片AZT（齊多夫定）后，奇跡并沒(méi)有發(fā)生，他體內(nèi)的HIV病毒仍在蔓延，而且病情更加惡化......這是電影《達(dá)拉斯買(mǎi)家俱樂(lè)部》中的一個(gè)橋段，當(dāng)時(shí)美國(guó)沒(méi)有治療艾滋病的有效藥物，直到1996年，雅培（Abbott）公司經(jīng)10年研發(fā)的抗艾“神藥”Ritonavir（利托那韋）上市，大幅提高了艾滋病患者的存活率——兩年內(nèi)，美國(guó)HIV相關(guān)死亡人數(shù)從每年的50000人下降到約18000人。

       正當(dāng)美國(guó)患者們?cè)诨ブ鷷?huì)里彼此擁抱鼓勵(lì)之時(shí)，藥卻出了岔子。

       1998年，Ritonavir上市兩年后，被發(fā)現(xiàn)晶型發(fā)生轉(zhuǎn)化，藥物性質(zhì)隨即改變，其生物有效性大大降低。雅培不得不召回所有產(chǎn)品、清空生產(chǎn)線，重做晶型研究、制劑開(kāi)發(fā)等一系列工作，前后經(jīng)濟(jì)損失超過(guò) 2.5 億美元，雅培成了“啞賠”。

       在事后接受FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）的問(wèn)責(zé)時(shí)，雅培的首席科學(xué)官硬著頭皮擠出了一句真心話：“藥物的多晶型現(xiàn)象就像自然界的龍卷風(fēng)一樣，是不可預(yù)測(cè)的狀況。”

       “龍卷風(fēng)般不可預(yù)測(cè)”，這就是制藥行業(yè)面臨的長(zhǎng)期困境：它由生物學(xué)假說(shuō)驅(qū)動(dòng)、以試錯(cuò)為主，效率低下。這直接導(dǎo)致制藥行業(yè)具有投入高、風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)、門(mén)檻高的特點(diǎn)。

       但現(xiàn)在，改變正在悄悄發(fā)生。

       從2014年到2017年，中國(guó)集中涌現(xiàn)了晶泰科技、零氪科技、尋百會(huì)、深度智耀、智藥科技等新型醫(yī)藥科技公司，原本高壁壘、格局相對(duì)穩(wěn)定的制藥行正迎來(lái)變局，以大數(shù)據(jù)、AI為代表的新興科技正在著力提升制藥環(huán)節(jié)的效率。

       「甲子光年」采訪了中國(guó)藥物研發(fā)科技公司、專注生物科技和醫(yī)療領(lǐng)域的投資人、藥物研究機(jī)構(gòu)等多方角色，以探究這一“變局”背后的深層邏輯、機(jī)遇和影響。

       我們看到的新局面是：新技術(shù)公司各持所長(zhǎng)、從不同環(huán)節(jié)切入，并努力向上下游迫近；研究機(jī)構(gòu)搭建技術(shù)平臺(tái)自組公司；傳統(tǒng)藥企嗅到風(fēng)向，謀求合作、收購(gòu)；投資機(jī)構(gòu)躍躍欲試而又冷靜克制。

       在大眾看不到的研究室、談判桌上，手握新技術(shù)的拓荒者們，正試圖在藥物研發(fā)的不同環(huán)節(jié)跑馬圈地。

       便宜不了的藥價(jià)

       上映12天后，《我不是藥神》票房突破25億，整個(gè)中國(guó)也陷入一場(chǎng)大討論：為什么藥這么貴？

       巧合的是，根據(jù)以醫(yī)科聞名的美國(guó)塔夫茨大學(xué)2016年的數(shù)據(jù)，新藥研發(fā)的平均成本也是25億多——不過(guò)是美元?！段也皇撬幧瘛返碾娪皬膭”镜匠善?年；而藥企要做出一款新藥，則普遍需要10到15年，而且成功與否還不一定。

       根據(jù)生物技術(shù)創(chuàng)新組織（BIO）的數(shù)據(jù)，每5000到10000個(gè)進(jìn)入研發(fā)管線的候選藥物，最終能被FDA批準(zhǔn)上市的不到10個(gè)。且在10種上市藥品中，只有2種取得的收入可以覆蓋研發(fā)成本。

       高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期，這直接導(dǎo)致藥企研發(fā)成本高昂，藥價(jià)便宜不了。

       現(xiàn)行的藥物發(fā)現(xiàn)流程是這一切的根源。

       這套研發(fā)流程大致可以分為“藥物發(fā)現(xiàn)（包括靶點(diǎn)篩選、先導(dǎo)化合物篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化）→臨床前研究→臨床研究（分為I期、II期、III期）→新藥申請(qǐng)→批準(zhǔn)上市”→藥物上市后檢測(cè)6個(gè)階段。

       “藥神”電影中治療慢性粒細(xì)胞白血病的“格列寧”原型，瑞士諾華制藥公司（Novartis）研發(fā)的“格列衛(wèi)”就是一個(gè)典型的案例——從1960年發(fā)現(xiàn)作用靶點(diǎn)“費(fèi)城染色體”，到2001年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療，格列衛(wèi)的問(wèn)世跨越了40余年，諾華前后投資超過(guò)50億美金。

       僅僅是從發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)到找到致癌機(jī)理，格列衛(wèi)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)就花了10年。此后，研發(fā)人員還要在成千上萬(wàn)種組合中找到合適的化合物，開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和I期、II期、III期人體臨床試驗(yàn)。每一環(huán)都是難關(guān)。

       格列衛(wèi)還算幸運(yùn)，作為一款特效藥銷(xiāo)售多年，成了許多病患的剛需。

       其他很多藥就沒(méi)這么好運(yùn)了。2017年，Tenax Therapeutics公司研發(fā)的一款針對(duì)低心輸出量綜合征（LCOS）的藥物就不幸在臨床III期時(shí)失敗，功虧一簣。這直接導(dǎo)致Tenax股價(jià)一天內(nèi)暴跌76%，從1.95美元跌至46美分，其CEO也在2017年4月辭職。

       整個(gè)行業(yè)的不確定性，使少數(shù)成功的藥，不得不養(yǎng)著那些不成功的小兄弟，藥價(jià)進(jìn)一步抬升。

       近年來(lái)，制藥行業(yè)還出現(xiàn)了一個(gè)新變化：明顯的收益率遞減，財(cái)大氣粗的大藥企也很難承擔(dān)這套研發(fā)體制了。

       據(jù)德勤在2017年的統(tǒng)計(jì)顯示，2010年全球16家頭部制藥企業(yè)共有233個(gè)新藥項(xiàng)目處于臨床研發(fā)后期，總資產(chǎn)約為1.54萬(wàn)億美元，到了2016年，這兩個(gè)數(shù)字分別增長(zhǎng)到376個(gè)和1.7萬(wàn)億美元。但研發(fā)回報(bào)率卻在持續(xù)下滑，從2010年的10.1%下降到2016年的3.7%。

       這又進(jìn)一步加劇了高藥價(jià)。今年以來(lái)，美國(guó)各制藥巨頭紛紛抬高藥價(jià)。本月初，輝瑞公司對(duì)外宣布要大幅度上調(diào)100種處方藥價(jià)格，其中包括降壓藥絡(luò)活喜和肺癌治療藥物賽可瑞，影響全球億計(jì)患者。

       根據(jù)湯森路透的一項(xiàng)調(diào)查，美國(guó)每年的醫(yī)保投入高達(dá)2.2萬(wàn)億美元，占全國(guó)GDP的15%，但仍有15％的美國(guó)人口享受不到這項(xiàng)福利。美國(guó)總統(tǒng)特朗普忍不住在推特上開(kāi)腔炮轟輝瑞：“他們應(yīng)該為自己的行為感到羞愧。”

       高藥價(jià)下，“大病致窮”是世界難題。天下苦藥價(jià)久矣。

       AI再一次被推到風(fēng)口浪尖，藥企、患者、政府都在期待新技術(shù)帶來(lái)效率提升。

       這一次，AI能不負(fù)所望嗎？

       突然火熱的賽道

       僅在2018年7月，就連續(xù)有藥物研發(fā)領(lǐng)域的科技公司零氪科技和國(guó)際原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)亞盛醫(yī)藥分別宣布獲得10億元D輪融資和10億元C輪融資。新一輪融資后，零氪科技宣布自己成為獨(dú)角獸，亞盛的估值則預(yù)計(jì)達(dá)到40億元，比去年翻了8倍。

       從2014年到2017年，在本來(lái)格局相對(duì)穩(wěn)定的制藥行業(yè)，出現(xiàn)了商業(yè)新動(dòng)向，主要表現(xiàn)為：一、新公司集中出現(xiàn)，資本敢投了；二、大型藥企和新的AI、大數(shù)據(jù)技術(shù)公司之間展開(kāi)頻繁合作。

       新公司中，國(guó)外的有： Atomwise（2012）、BenevolentAI（2013）、Insilico Medicine（2014）等；國(guó)內(nèi)則有晶泰科技（2014）、零氪科技（2014）、尋百會(huì)（2016）、深度智耀（2017）、智藥科技（2017）等。

       原本不怎么投制藥環(huán)節(jié)的中國(guó)VC也開(kāi)始加碼這個(gè)賽道。如尋百會(huì)在2017年10月獲得線性資本等機(jī)構(gòu)千萬(wàn)級(jí)天使輪投資。深度智耀在2017年12月獲真格基金數(shù)百萬(wàn)美元Pre-A 輪投資。今年1月，人工智能制藥公司晶泰科技獲得了來(lái)自騰訊、谷歌的1500萬(wàn)美元B輪投資。

       2017年，也是大藥企和這些新技術(shù)公司合作案例的爆發(fā)之年：Berg Health與阿斯利康、Numerate與武田制藥、Exscientia與賽諾菲、Exscientia與葛蘭素史克紛紛開(kāi)展合作，所披露的金額規(guī)模都在千萬(wàn)美元和數(shù)億美元級(jí)別。

       為什么AI+藥物研發(fā)突然熱起來(lái)了？

       其實(shí)這不是藥企第一次把希望寄托在新技術(shù)上。由于藥物研發(fā)效率低下是行業(yè)的長(zhǎng)期痛點(diǎn)，所以每有看起來(lái)能帶來(lái)改變的新技術(shù)時(shí)，藥企都愿意一試。

       具體到如今被寄予厚望的AI技術(shù)上，“技術(shù)端”和“行業(yè)端”的變量共同促進(jìn)了賽道變熱。

       在技術(shù)端，AI技術(shù)正進(jìn)入商業(yè)化落地的爆發(fā)期。

       這一輪AI技術(shù)的突破主要是機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)，它能顯著提高對(duì)數(shù)據(jù)、信息的處理效率，部分替代繁瑣的人工。以深度智耀為例，這家公司的思路是通過(guò)自然語(yǔ)言處理（NLP）技術(shù)，讓機(jī)器分析、閱讀大量理化數(shù)據(jù)、期刊文獻(xiàn)成果、臨床數(shù)據(jù)等，以發(fā)現(xiàn)可能的突破口，如新的藥物靶點(diǎn)、先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)等。

       目前，深度智耀主要切入的是AI驅(qū)動(dòng)的藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，藥物設(shè)計(jì)、藥物篩選、藥物合成、臨床研發(fā)一體化系統(tǒng)，以及新藥研發(fā)預(yù)測(cè)決策大腦。AI藥物合成已經(jīng)有世界領(lǐng)先的原型。

       行業(yè)端的變量則是，中國(guó)的整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)正在發(fā)力“新藥研發(fā)”和“原研藥”。

       根據(jù)中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)網(wǎng)的數(shù)據(jù)，2010年，中國(guó)的7346家制藥企業(yè)中，90%以上是仿制藥生產(chǎn)企業(yè)。但近年來(lái)，隨著一系列政策和市場(chǎng)的變化，對(duì)追求更高價(jià)值的頭部藥企來(lái)說(shuō)，仿制藥的路子走不通了。

       轉(zhuǎn)折點(diǎn)之一是2016年3月，國(guó)務(wù)院出臺(tái)的關(guān)于仿制藥的“一致性評(píng)價(jià)”新規(guī)——仿制藥必須證明在藥效、質(zhì)量等各個(gè)方面，與原研藥一致，才能有資格推向市場(chǎng)。關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)的投資人Mary告訴「甲子光年」，過(guò)去做仿制藥的中國(guó)藥企，想要通過(guò)臨床審批其實(shí)并不難，只要拿到一個(gè)配方，兩年就能申請(qǐng)上市，這就有了“國(guó)產(chǎn)藥吃一把也趕不上進(jìn)口藥吃一片”的現(xiàn)象?，F(xiàn)在一致性評(píng)價(jià)的落地，無(wú)疑會(huì)逼迫本土藥企更關(guān)注研發(fā)環(huán)節(jié)，對(duì)專業(yè)研究機(jī)構(gòu)、研究型平臺(tái)公司的需求也會(huì)增多。

       一打一拉，激勵(lì)新藥研發(fā)的政策也在陸續(xù)出臺(tái)。從2015年的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》到今年6月的《關(guān)于組織實(shí)施生物醫(yī)藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺(tái)建設(shè)專項(xiàng)的通知》，都在鼓勵(lì)藥物研發(fā)的創(chuàng)新。

       同時(shí)，通過(guò)多年的積累，中國(guó)的生物醫(yī)藥領(lǐng)域的人才池得到了擴(kuò)充。2012-2016年，中國(guó)的生命科學(xué)領(lǐng)域的SCI(科學(xué)引文索引)論文發(fā)表數(shù)達(dá)到世界第2位，僅次于美國(guó)。在含金量更高的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)ESI“高被引作者”中，中國(guó)作者的數(shù)量也從1996年的3位增加到2006年的7位，再增加到2016年的170多位。

       關(guān)于人才的一個(gè)特殊利好消息是部分跨國(guó)藥企出于節(jié)約開(kāi)支等需求裁撤了中國(guó)研發(fā)中心，向市場(chǎng)釋放了人才。如2017年9月，GE中國(guó)研發(fā)中心部分撤出。此前，諾華也解散了中國(guó)生物制劑部門(mén)。

       由此，中國(guó)的整個(gè)醫(yī)藥研發(fā)市場(chǎng)正出現(xiàn)新變化：

       根據(jù)西南證券今年4月的一份行業(yè)報(bào)告，國(guó)內(nèi)新藥IND（2007版化藥注冊(cè)分類1、2和國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）數(shù)量正逐步增加，近4年均超300件/年，其中約2/3由國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)。

       生物醫(yī)藥類公司的資本市場(chǎng)熱度隨之上升。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，2014年以來(lái)，中國(guó)新藥領(lǐng)域發(fā)生融資323起，總?cè)谫Y額約320億元，平均單筆融資金額接近億元，催生出了信達(dá)、盟科、歌禮、百濟(jì)神州這樣的頭部藥企。這也自然帶動(dòng)了相關(guān)創(chuàng)投市場(chǎng)的火熱。

       醫(yī)療旅游公司康安途的轉(zhuǎn)型是市場(chǎng)風(fēng)向變化的一個(gè)縮影。2015年，從中科院上海生命科學(xué)研究院博士畢業(yè)的楊晨創(chuàng)立了康安途，做了件和藥神里的“程勇”相似但合法的事：帶病人去印度旅游，購(gòu)買(mǎi)仿制的丙肝特效藥“索菲布韋”。

       而到了2017年，看到迅猛發(fā)展的AI技術(shù)和整個(gè)市場(chǎng)的變化，楊晨與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)專家黃韜共同創(chuàng)立了新科技公司智藥科技，目前已獲千萬(wàn)級(jí)天使輪融資。

       各有所長(zhǎng)的玩家

       目前市場(chǎng)上主要有三大類玩家——初創(chuàng)醫(yī)藥科技公司、藥物研究機(jī)構(gòu)和大型藥企。

       其中，初創(chuàng)公司各有業(yè)務(wù)切口，分別在藥物研發(fā)的不同環(huán)節(jié)謀求突破，從最初切入環(huán)節(jié)看，按照藥物研發(fā)的流程從前到后，「甲子光年」接觸到了聚焦靶點(diǎn)和化合物篩選的尋百會(huì)；專注晶型預(yù)測(cè)的晶泰科技；側(cè)重臨床試驗(yàn)的零氪科技和用AI賦能靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、藥物注冊(cè)申報(bào)，服務(wù)藥物上市“最后一公里”的深度智耀。

       這些公司都是從藥物研發(fā)的某一個(gè)細(xì)小環(huán)節(jié)切入，并逐漸向上下游拓展業(yè)務(wù)，它們并不生產(chǎn)藥，而是向大型藥企或醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供技術(shù)（平臺(tái)）服務(wù)。

       深度智耀成立于2017年9月，創(chuàng)立剛9個(gè)月，就已擁有20多家客戶，其中包括超半數(shù)的中國(guó)區(qū)跨國(guó)藥企，以及國(guó)內(nèi)一線創(chuàng)新型藥企。目前已落地的產(chǎn)品有基于機(jī)器學(xué)習(xí)的注冊(cè)資料翻譯、注冊(cè)資料寫(xiě)作和藥物安全警戒等。

       深度智耀CEO李星曾在強(qiáng)生等知名跨國(guó)藥企的新藥開(kāi)發(fā)部門(mén)任職超過(guò)12年。她告訴「甲子光年」，許多藥企僅在完成一個(gè)eCTD (藥品電子技術(shù)通用技術(shù)文檔)上就要花費(fèi)很多人力、財(cái)力成本，而使用AI技術(shù)則可以把原來(lái)3個(gè)人5天的工作量減少到1個(gè)人5小時(shí)的工作量，效率獲得百倍級(jí)提升。

       不過(guò)，深度智耀的“野心”不止于此。李星認(rèn)為AI技術(shù)最終會(huì)在藥物研發(fā)全流程中都發(fā)揮作用，所以深度智耀也正在建設(shè)“全球的新藥研發(fā)的知識(shí)圖譜”，這是藥物研發(fā)的底層能力。

       未來(lái)的理想狀態(tài)是，知識(shí)圖譜能把實(shí)驗(yàn)室的理化數(shù)據(jù)、期刊文獻(xiàn)里的研究成果、臨床數(shù)據(jù)等不同種類的數(shù)據(jù)聯(lián)通并整合，最終產(chǎn)出有價(jià)值的決策。

       比如目前全球有7000多種罕見(jiàn)病，如果靠人去查文獻(xiàn)，可能得看3到6個(gè)月，而用AI建立知識(shí)圖譜，則可以幫助國(guó)內(nèi)藥企去快速獲取到先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。前期研究時(shí)長(zhǎng)可以從幾個(gè)月縮短到幾小時(shí)。

       “我們打算用3到5年時(shí)間，用AI輔助新藥研發(fā)的全流程。從藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到化合物的篩選，再到動(dòng)物模型、I-III期試驗(yàn)，全流程。”李星告訴「甲子光年」。

       成立于2014年的晶泰科技找到的行業(yè)切口則是晶型預(yù)測(cè)，主要涉及先導(dǎo)化合物的優(yōu)化環(huán)節(jié)。

       讓雅培公司損失了25億美元的Ritonavir就敗在晶型上。相同的化學(xué)構(gòu)成下，不同晶型卻在溶解度、穩(wěn)定性、**方面千差萬(wàn)別，這是構(gòu)成藥物研發(fā)的“高風(fēng)險(xiǎn)”、“高不確定性”的重要原因之一。

       晶泰科技的做法是通過(guò)量子物理算法、人工智能算法和云計(jì)算的三大核心技術(shù)，在早期就對(duì)影響藥物性質(zhì)的晶型特點(diǎn)做出比較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，幫助藥企在早期遴選最容易成功的分子候選、晶型、固相以及研發(fā)路線，從而降低風(fēng)險(xiǎn)的路徑，加速進(jìn)程。

       “就藥物晶型預(yù)測(cè)的效率而言，我們的計(jì)算如果全速跑的話，可能幾個(gè)小時(shí)就能把別人做幾個(gè)月都還搞不定的實(shí)驗(yàn)算出來(lái)了。”晶泰科技企業(yè)傳播總監(jiān)王汝予告訴「甲子光年」。

       依托美國(guó)哈佛大學(xué)劉小樂(lè)教授實(shí)驗(yàn)室的尋百會(huì)公司則把目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)商業(yè)價(jià)值極高的“靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)”。

       一個(gè)明星靶點(diǎn)的誕生，往往連結(jié)著后續(xù)一系列的巨資投入和最終“九死一生”成功上市的特效藥。比如PD-1抑制劑（一種針對(duì)癌癥的藥物靶點(diǎn)），從這個(gè)靶點(diǎn)出發(fā)，已有5款“抗癌神藥”在歐美上市。

       尋百會(huì)希望把劉小樂(lè)實(shí)驗(yàn)室的CRISPR 全基因組篩選技術(shù)，應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)、生物標(biāo)記物以及構(gòu)建新型聯(lián)合療法。尋百會(huì)CEO肖騰飛告訴「甲子光年」，目前他們的技術(shù)平臺(tái)已篩選出12個(gè)原創(chuàng)靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程的每一步都有質(zhì)量控制（QC），這有利于推進(jìn)腫瘤治療方法的研發(fā)速度和準(zhǔn)度，同時(shí)加快腫瘤治療藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)業(yè)的研發(fā)效率。

       零氪科技的思路和以上3家公司不同。深度智耀、晶泰科技和尋百會(huì)都有很強(qiáng)的研發(fā)屬性，團(tuán)隊(duì)以研究者為主。而零氪科技在成立三年多的時(shí)間里組建了一支橫跨“醫(yī)學(xué)、科研、技術(shù)、產(chǎn)業(yè)服務(wù)”的超千人的團(tuán)隊(duì)，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)、行業(yè)監(jiān)管部門(mén)、各級(jí)政府以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)等提供大數(shù)據(jù)整體解決方案。

       在藥物研發(fā)階段，零氪科技主要切入臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)。零氪已與全國(guó)超500家綜合及?？迫揍t(yī)院、900多個(gè)科室展開(kāi)合作，基于其真實(shí)世界（RWS）數(shù)據(jù)庫(kù)，零氪形成了廣泛的醫(yī)院覆蓋網(wǎng)絡(luò)和以電子病歷（EMR）數(shù)據(jù)為驅(qū)動(dòng)的患者招募體系，可以有針對(duì)性的篩選出有特殊臨床指標(biāo)的患者群，及時(shí)跟蹤新發(fā)患者。

       「甲子光年」從零氪科技方面獲悉，他們采用RWS進(jìn)行新藥臨床研究，可使整個(gè)臨床試驗(yàn)成本降低30%，數(shù)據(jù)錄入成本也降低了40%，從而降低企業(yè)試錯(cuò)成本，提高執(zhí)行效率。

       體制內(nèi)的藥物研究機(jī)構(gòu)也在躍躍欲試，尋找新商業(yè)機(jī)會(huì)。

       上海藥物研究所蘇州成果轉(zhuǎn)化中心正在搭建自己的大數(shù)據(jù)平臺(tái)，并有計(jì)劃基于該平臺(tái)成立自己的公司，謀求商業(yè)合作。轉(zhuǎn)化中心辦公室主任谷劉園告訴「甲子光年」，藥研所本身也是一個(gè)服務(wù)性平臺(tái)，在制劑、代謝，安全性評(píng)價(jià)等方面向全國(guó)藥企提供支持。目前藥研所承接了全國(guó)頭部藥企如恒瑞、豪森等30%-50%的基因、代謝、制劑等研究工作。

       “不管是一般企業(yè)還是創(chuàng)新企業(yè)，在藥物研發(fā)過(guò)程當(dāng)中，不可能一家企業(yè)把鏈條上所有的事情全部做完。臨床前的研究，除了自己做實(shí)驗(yàn)室評(píng)估之外，其實(shí)大部分的項(xiàng)目都是藥物所來(lái)做的。”谷劉園說(shuō)。

       第三類玩家是大藥企。如前文分析中國(guó)整體醫(yī)藥市場(chǎng)時(shí)所述，大型藥企正在從過(guò)去的仿制藥模式轉(zhuǎn)向加投原研藥的模式。

       根據(jù)西南證券的數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)主流藥企的研發(fā)投入占營(yíng)業(yè)收入的比例已經(jīng)逐步提高到5%以上，而恒瑞醫(yī)藥與復(fù)星醫(yī)藥占比已經(jīng)超過(guò)10%，2017年恒瑞的研發(fā)投入達(dá)到17.59億元，復(fù)興醫(yī)藥則為15.29億元。。成立于2011年的百濟(jì)神州，目前已有4個(gè)用于腫瘤治療新藥品種進(jìn)入臨床試驗(yàn)。金斯瑞生物科技的BCMA靶點(diǎn)治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法，臨床病人數(shù)和試驗(yàn)結(jié)果均是世界第一。

       從公開(kāi)資料來(lái)看，國(guó)內(nèi)這些大藥企在接入AI技術(shù)時(shí)，主要是靠合作和投資。如今年6月，藥明康德投資了用強(qiáng)化學(xué)習(xí)和生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）進(jìn)行分子發(fā)現(xiàn)的Insilico Medicine。

       總結(jié)來(lái)看，AI在藥物研發(fā)環(huán)節(jié)的作用主要集中在前臨床階段。利用AI技術(shù)除了加速研發(fā)時(shí)間、節(jié)約資金，還可以降低后續(xù)臨床試驗(yàn)的失敗概率。

       在云計(jì)算和專用超級(jí)計(jì)算機(jī)的幫助下，人們期待AI可以代替科學(xué)家的個(gè)人的靈感和運(yùn)氣，提前預(yù)測(cè)藥物候選的ADMET（藥物的吸收、分配、代謝、 排泄和**），預(yù)測(cè)化合物不良反應(yīng)，并評(píng)估通過(guò)人類臨床試驗(yàn)的可能性，縮小后期實(shí)驗(yàn)范圍，降低臨床失敗概率。

       TechEmergence的研究報(bào)告曾指出，借助AI（主要指機(jī)器學(xué)習(xí)）處理海量醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，可將新藥研發(fā)的成功率從12%提升至14%，這可為整個(gè)生物制藥行業(yè)節(jié)省數(shù)十億美元。

       并非“顛覆性”的AI

       但在「甲子光年」接觸過(guò)大量從業(yè)者和投資人后，我們看到，AI技術(shù)對(duì)藥物研發(fā)流程尚不具有“顛覆性”的改造作用。目前的流程主要是由生物科學(xué)的基礎(chǔ)決定的，AI技術(shù)的價(jià)值則在于提升各環(huán)節(jié)的效率。

       而且在能否大幅度提升效率上，AI也面臨著不小的挑戰(zhàn)。

       首先是數(shù)據(jù)量不夠。

       以AI的一個(gè)重要應(yīng)用方向無(wú)人駕駛做對(duì)比，相比單純的視覺(jué)和語(yǔ)音識(shí)別，開(kāi)車(chē)已是一個(gè)復(fù)雜行為，但對(duì)大部分人類來(lái)說(shuō)，它是可學(xué)習(xí)、可掌握、可實(shí)踐的“熟練動(dòng)作”，行業(yè)和整個(gè)社會(huì)也積累了大量關(guān)于開(kāi)車(chē)的規(guī)則、數(shù)據(jù)和案例。AI，主要是機(jī)器學(xué)習(xí)，正是靠給算法“喂”大量數(shù)據(jù)來(lái)完善功能，自我迭代。

       但根據(jù)《自然藥物研發(fā)評(píng)論》（Nature Reviews Drug Discovery）2016年的數(shù)據(jù)，在被FDA批準(zhǔn)的1578個(gè)藥物中，總共涉及的靶點(diǎn)數(shù)是667個(gè)。成功的靶點(diǎn)、化合物、晶型是很稀少的，并不構(gòu)成“大數(shù)據(jù)”。

       可能馬上就會(huì)有一種反駁的聲音：但失敗的靶點(diǎn)和化合物成千上萬(wàn)，這不是大數(shù)據(jù)嗎？這就涉及到有關(guān)數(shù)據(jù)的另一個(gè)問(wèn)題——數(shù)據(jù)質(zhì)量。

       在AI技術(shù)的應(yīng)用相對(duì)成熟的領(lǐng)域，都需要做一系列的數(shù)據(jù)清洗和標(biāo)注工作。而藥物研發(fā)領(lǐng)域涉及的數(shù)據(jù)極為復(fù)雜、難以判別，海量的文獻(xiàn)同時(shí)意味著質(zhì)量參差不齊，可能存在相當(dāng)多的不可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)論，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)化的難度就很大，這會(huì)大大影響篩選結(jié)果。

       “原創(chuàng)的全新靶點(diǎn)對(duì)數(shù)據(jù)數(shù)量和質(zhì)量的要求極高，也需要合作企業(yè)有嘗試風(fēng)險(xiǎn)的勇氣。”尋百會(huì)CEO肖騰飛坦言，部分國(guó)內(nèi)藥企目前的理念仍相對(duì)保守，所以尋百會(huì)的合作方都是國(guó)內(nèi)外大藥企如諾華、輝瑞、BMS等，這些公司為爭(zhēng)做行業(yè)龍頭，對(duì)原研藥的需求迫切，所以更愿意為原創(chuàng)靶點(diǎn)買(mǎi)單。

       數(shù)據(jù)量不夠，導(dǎo)致算法“喂不飽”；數(shù)據(jù)質(zhì)量堪憂，導(dǎo)致算法可能被喂了“垃圾食品”——這是當(dāng)前AI在藥物研發(fā)上面臨的困局。

       歸根結(jié)底，這因?yàn)槿祟惱镒铐敿獾念^腦都尚未徹底搞清新藥產(chǎn)生的復(fù)雜機(jī)制，所以即使有數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)的認(rèn)知和認(rèn)知也不足。制藥可不像開(kāi)車(chē)、彈琴、操控音箱，它不是“熟練動(dòng)作”；每一個(gè)新藥的研發(fā)，都是人類對(duì)未知領(lǐng)域的突破。

       普華資本投資總監(jiān)李楊舉了個(gè)例子，“中國(guó)創(chuàng)新藥和仿制藥的比例到底是多少，在創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中，有多少備選物是可以通過(guò)大數(shù)據(jù)提高它的篩選效率，這些認(rèn)知、標(biāo)準(zhǔn)可能還在磨合當(dāng)中，我們很期待優(yōu)秀的項(xiàng)目出現(xiàn)，但是也會(huì)比較謹(jǐn)慎。”

       在生物技術(shù)短期內(nèi)尚無(wú)突破的情況下，各玩家都在圍繞數(shù)據(jù)布局，他們主要在做兩件事：獲取數(shù)據(jù)和理解數(shù)據(jù)。

       目前創(chuàng)新醫(yī)藥科技公司和獲取數(shù)據(jù)的途徑主要有三種：開(kāi)源數(shù)據(jù)庫(kù)；自身技術(shù)平臺(tái)產(chǎn)出的數(shù)據(jù)；與其他公司、機(jī)構(gòu)合作項(xiàng)目獲取的數(shù)據(jù)支持。

       以尋百會(huì)的為例，后兩種途徑都有涉足。

       尋百會(huì)所主打的高通量基因篩選平臺(tái)，則是通過(guò)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生數(shù)據(jù)，然后通過(guò)生物信息學(xué)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，從而改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方法生成新數(shù)據(jù)。

       肖騰飛表示，目前尋百會(huì)還處在數(shù)據(jù)積累階段，尚不涉及優(yōu)化或改進(jìn)。為積累數(shù)據(jù)，尋百會(huì)正積極和國(guó)外一線比如BMS接觸。如果合作順利敲定，尋百會(huì)或分享BMS的部分優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)資源。

       “未來(lái)的頭部是背后掌握大數(shù)據(jù)的企業(yè)，而不是只會(huì)產(chǎn)藥的企業(yè)。”尋百會(huì)CEO肖騰飛告訴「甲子光年」。

       新玩家如果想在藥物研發(fā)領(lǐng)域“跑馬圈地”，先要完成數(shù)據(jù)的原始積累，然后進(jìn)一步優(yōu)化系統(tǒng)和算法，再繼續(xù)產(chǎn)出新的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)，形成一個(gè)良性閉環(huán)，才有向上下游拓展業(yè)務(wù)的資格。

       機(jī)會(huì)在于，目前醫(yī)藥行業(yè)還沒(méi)有這樣的公司。肖騰飛認(rèn)為“能實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)的一定是大數(shù)據(jù)公司而不是藥企”。

       未來(lái)格局的三個(gè)方向

       理解了AI的挑戰(zhàn)和數(shù)據(jù)的重要性，就不難看出“AI技術(shù)+藥物研發(fā)”的未來(lái)路徑。

       首先，大藥企、醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)會(huì)和新技術(shù)公司之間產(chǎn)生更多合作。

       如上文所述，2017年，市場(chǎng)已經(jīng)見(jiàn)證了集中爆發(fā)的合作潮流。合作的邏輯在于，大型藥企積累了大量的數(shù)據(jù)，但是缺少挖掘數(shù)據(jù)的新技術(shù)；新技術(shù)公司則正好能補(bǔ)足這個(gè)短板，二者各取所需，各有擅長(zhǎng)。

       中電健康基金副總裁侯陳昊告訴「甲子光年」，一些傳統(tǒng)藥企相對(duì)缺少新技術(shù)藥物研發(fā)方面的人才，但未來(lái)在創(chuàng)新領(lǐng)域的投入會(huì)加大，這對(duì)很多CRO（合同研究組織，以合同形式為大型藥企提供研究服務(wù)）企業(yè)，以及初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)都是很大的機(jī)會(huì)。

       其次，隨著初創(chuàng)科技公司數(shù)量增多，以及與藥企的合作逐步深化，更開(kāi)放的數(shù)據(jù)環(huán)境可能成為潮流。

       美國(guó)醫(yī)藥科技公司Numerate的CEO 兼總裁Lanza在與藥明康德公司進(jìn)行對(duì)話時(shí)表示，“制藥公司需要進(jìn)一步公開(kāi)數(shù)據(jù)。這并不是說(shuō)要分享他們目前正在開(kāi)發(fā)的最熱門(mén)靶標(biāo)的最新數(shù)據(jù)，而是指共享可用于預(yù)測(cè)未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)失敗的幾百萬(wàn)個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。”

       晶泰科技CEO馬健曾說(shuō)：“如果海量數(shù)據(jù)能開(kāi)放共享，那么計(jì)算密集型的研發(fā)將事半功倍。”

       在國(guó)外，創(chuàng)新科技公司、藥企、研究機(jī)構(gòu)這三者之間有較強(qiáng)的合作機(jī)制，把很多在藥物研發(fā)不同環(huán)節(jié)有所建樹(shù)的企業(yè)結(jié)合到一起，以資源配置，效地產(chǎn)出一種藥，各機(jī)構(gòu)之間共享相對(duì)開(kāi)放的數(shù)據(jù)。未來(lái)國(guó)內(nèi)也可能形成相似的合作機(jī)制。

       最后，AI可能成為未來(lái)新藥研發(fā)的必要工具，數(shù)據(jù)能力、AI能力成為各藥企未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。

       即使AI不是顛覆性的技術(shù)變量，但只要AI工具真能提升效率，它就會(huì)成為藥企標(biāo)配，因?yàn)槿狈@一能力的藥企會(huì)由于效率問(wèn)題而面臨巨大的競(jìng)爭(zhēng)壓力。

       2017年，是大型藥企和AI藥物研發(fā)公司合作的爆發(fā)年，也是一場(chǎng)耗時(shí)30年，被無(wú)數(shù)人寄予厚望的靶點(diǎn)競(jìng)賽的悲壯終點(diǎn)——它再次說(shuō)明了傳統(tǒng)的藥物研發(fā)流程的高風(fēng)險(xiǎn)、低效率。

       上世紀(jì)80年代末，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）一經(jīng)發(fā)現(xiàn)便成了明星靶點(diǎn)，由于在血脂雙向調(diào)節(jié)方面作用突出，CETP被視為研發(fā)特效降脂藥的黃金種子。

       但隨著臨床開(kāi)發(fā)的不斷推進(jìn)，CETP最終變成藥物的希望越來(lái)越渺茫。輝瑞在2006年首先退場(chǎng)，止步關(guān)鍵III期研究，8億美元付之東流。羅氏在2012年，禮來(lái)在2015年也相繼放棄開(kāi)發(fā)。只剩“最后的武士”默沙東對(duì)CETP不離不棄。

       到2017年6月，默沙東以CETP為基礎(chǔ)研發(fā)的anacetrapib終于來(lái)到了30000人大型III期臨床研究的終點(diǎn)，媒體興奮地打出“豪賭成功”的標(biāo)題。不過(guò)4個(gè)月后，由于anacetrapib可能會(huì)在脂肪組織蓄積，引發(fā)不良反應(yīng)，默沙東最終放棄了向FDA提交上市申請(qǐng)。

       CETP花30年演繹了一部“羅曼蒂克消亡史”。這有點(diǎn)像賭石，不到完全切開(kāi)，不知生死成敗。

       舊傳奇徐徐落幕，新故事娓娓道來(lái)。

       《我不是藥神》的結(jié)尾，程勇站在法庭上，沒(méi)有做任何自我辯護(hù)。他對(duì)法官說(shuō)：“犯的錯(cuò)我都認(rèn)，只是看到病友們心里難受，但我知道一切都會(huì)好起來(lái)，希望這一天早點(diǎn)到來(lái)吧”。當(dāng)新技術(shù)得以真正幫助降低藥研成本和不確定性時(shí)，再進(jìn)一步，當(dāng)生物科技理論出現(xiàn)突破時(shí)，這場(chǎng)戲的終章也許不會(huì)再是單純的“希望”。