2017年12月至2018年4月，雙鷺來那度胺膠囊、豪森與齊魯注射用硼替佐米、武田枸櫞酸伊沙佐米膠囊分別在國內(nèi)獲批上市。治療多發(fā)性骨髓瘤國產(chǎn)及進(jìn)口產(chǎn)品接連上市，為國內(nèi)抗腫瘤藥物市場再添新動(dòng)力。

       概況

       新藥相繼問世

       多發(fā)性骨髓瘤是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，進(jìn)入21世紀(jì)后，已有多個(gè)多發(fā)性骨髓瘤新藥問世。在全球，僅2015年就有帕比司他、達(dá)雷木單抗、艾沙佐米和埃羅妥珠單抗等4個(gè)新藥上市，新產(chǎn)品上市推進(jìn)了全球多發(fā)性骨髓瘤用藥市場快速發(fā)展。

       FDA批準(zhǔn)的治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物可分為五類：1.免疫調(diào)節(jié)類，主要產(chǎn)品有來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺；2.蛋白酶抑制劑，主要產(chǎn)品有硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米；3.單抗類，主要產(chǎn)品有達(dá)雷木單抗和埃羅妥珠單抗；4.組蛋白脫乙酰酶抑制劑類，主要產(chǎn)品是帕比司他；5.傳統(tǒng)化療類和激素類藥物。

       達(dá)雷木單抗大增117%

       據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年，來那度胺銷售額為81.87億美元，硼替佐米銷售額為24.76億美元，泊馬度胺銷售額為16.14億美元，達(dá)雷木單抗銷售額為12.42億美元，卡非佐米銷售額為8.35億美元，埃羅妥珠單抗銷售額為2.31億美元。以上重點(diǎn)產(chǎn)品合計(jì)銷售額高達(dá)145.9億美元，多發(fā)性骨髓瘤治療藥物已經(jīng)成為制藥企業(yè)競逐的新熱點(diǎn)。

       目前新基公司的來那度胺在全球多發(fā)性骨髓瘤用藥市場居首，2017年銷售額較同期增長17%。強(qiáng)生的達(dá)雷木單抗是首個(gè)上市的治療多發(fā)性骨髓瘤的單克隆抗體藥物，自2015年上市以來，隨著適應(yīng)癥不斷增加， 其2017年銷售額高達(dá)12.42億美元，較同期增長117%，成長速度較快。

       國內(nèi)市場快速增長

       中國多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率已經(jīng)超過急性白血病，位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第二位。在國內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤用藥市場中，來那度胺和硼替佐米一線用藥新納入醫(yī)保談判目錄。隨著多發(fā)性骨髓瘤仿制藥及進(jìn)口產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，新上市產(chǎn)品將助力多發(fā)性骨髓瘤治療市場快速增長。

       品種

       來那度胺：全球市場增長神速，國內(nèi)市場不溫不火

       來那度胺由美國新基生物制藥公司開發(fā)，商品名為“Revlimid”。2005年12月首獲FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征，2006年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，目前規(guī)格有5mg、10mg、15mg和25mg的膠囊。

       來那度胺是全球治療多發(fā)性骨髓瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物，最初是按照孤兒藥獲批的，隨著新適應(yīng)癥的不斷獲批，產(chǎn)品銷售額逐年增加，現(xiàn)已成為抗腫瘤藥排名第一的重磅藥物。

       在2017年全球暢銷抗腫瘤藥TOP10榜單中，來那度胺位居榜首。在目前全球生物藥引領(lǐng)市場的情況下，來那度胺作為一種小分子藥物在暢銷藥榜單中高高在上，顯得尤為耀眼。據(jù)有關(guān)專家預(yù)測，未來5年該藥全球年銷售額將繼續(xù)保持高速增長態(tài)勢(shì)。來那度胺是新基最核心的品種，依靠該產(chǎn)品的強(qiáng)勁增長，新基公司市值一路飆升。

       據(jù)全球藥物銷售數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2005年，新基的來那度胺上市當(dāng)年銷售額僅為0.03億美元，2008年突破10億美元，2010年突破20億美元，2012年突破30億美元，2013年突破40億美元，2014年突破50億美元，2015年近60億美元，2016年近70億美元，2017年突破80億美元，增長可謂神速。

       2013年1月，新基公司的來那度胺膠囊在中國獲準(zhǔn)上市，商品名為“瑞復(fù)美”。據(jù)國內(nèi)樣本醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年來那度胺用藥金額為175萬元，2014年為1078萬元，2015年為1356萬元，2016年為1921萬元，2017年為2202萬元。國內(nèi)上市五年來，該藥銷售額增速并不快。究其原因，進(jìn)口原研藥高昂的價(jià)格讓很多國內(nèi)患者只能望而卻步。

       目前我國獲準(zhǔn)上市來那度胺制劑的企業(yè)只有兩家，進(jìn)口產(chǎn)品是新基的來那度胺膠囊。2017年12月，雙鷺?biāo)帢I(yè)來那度胺膠囊獲得國內(nèi)首仿批準(zhǔn)。目前正在申報(bào)來那度胺的企業(yè)還有10多家，其中，齊魯制藥、正大天晴、豪森藥業(yè)、美大康華康藥業(yè)、山東孔府制藥5家已進(jìn)入申報(bào)生產(chǎn)階段，其他企業(yè)則處于臨床試驗(yàn)階段。

       硼替佐米：替代加速，全球增速趨緩，國內(nèi)申報(bào)火熱

       硼替佐米由千禧制藥（后被武田收購）研制開發(fā)上市，商品名為“Velcade”。該產(chǎn)品于2003年5月獲得美國FDA快速審批上市，批準(zhǔn)適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤。該產(chǎn)品是全球第一個(gè)上市的蛋白酶抑制劑，已成為多發(fā)性骨髓瘤及嵌套性淋巴瘤的一線治療方案。目前美國市場的銷售由日本武田負(fù)責(zé)，美國之外由強(qiáng)生制藥進(jìn)行銷售。由于面臨來那度胺和沙利度胺的競爭，再加上專利到期臨近，該藥全球銷售增速趨緩。

       據(jù)全球藥物銷售數(shù)據(jù)，2003年硼替佐米銷售額為0.6億美元，2008年則突破10億美元，2011年銷售額近20億美元，2014年近30億美元，之后市場有所下降。2016年，武田和強(qiáng)生的產(chǎn)品銷售額分別為15億美元和12億美元，2017年為24.76億美元。目前該產(chǎn)品已在80多個(gè)國家上市，過去10多年，硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療中發(fā)揮了重要作用。2015年受專利到期影響及仿制藥挑戰(zhàn)，硼替佐米在全球多發(fā)性骨髓瘤用藥市場排名第二。

       美國強(qiáng)生的硼替佐米于2006年獲批進(jìn)入中國，商品名為“萬珂”，劑型為粉針劑，規(guī)格有1.0mg、3.5mg兩種。據(jù)國內(nèi)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，硼替佐米2006年銷售額為326萬元，2014年銷售額為1.85億元，2015年銷售額為2.14億元，2016年銷售額為2.23億元，2017年則為3.19億元。在國內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤治療藥物市場中，硼替佐米的銷量遠(yuǎn)高于來那度胺，這與醫(yī)保支付、銷售推廣、醫(yī)生用藥習(xí)慣、獲批適應(yīng)癥等有關(guān)。

       目前國內(nèi)已有兩家企業(yè)取得硼替佐米生產(chǎn)批件，分別是2017年12月豪森注射用硼替佐米，2018年4月齊魯?shù)淖⑸溆门鹛孀裘?。目前國?nèi)申報(bào)注射用硼替佐米的企業(yè)有20多家，后續(xù)還有眾多廠家加入進(jìn)來，未來市場競爭將會(huì)十分激烈。該產(chǎn)品上市以來增速較快，國內(nèi)許多知名企業(yè)早已瞄準(zhǔn)該產(chǎn)品市場商機(jī)。

       達(dá)雷木單抗：上市第三年銷售額已過10億美元

       達(dá)雷木單抗由強(qiáng)生旗下楊森公司研制開發(fā)，于2015年11月通過優(yōu)先審評(píng)獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為“Darzalex”。該產(chǎn)品是一種抗CD38的單克隆抗體，具有廣譜殺傷活性，靶向結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速死亡。

       該產(chǎn)品臨床主要用于單藥四線治療接受過蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑治療的復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者。2016年11月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合地塞米松、來那度胺或硼替佐米二線治療多發(fā)性骨髓瘤。2017年6月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合地塞米松、泊馬度胺三線治療多發(fā)性骨髓瘤。

       2017年11月，強(qiáng)生向FDA提交了Darzalex聯(lián)合硼替佐米、馬法蘭及潑尼松用于不適合自體干細(xì)胞移植的新診多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，若獲批將成為首個(gè)一線治療的適應(yīng)癥。此外，Darzalex的潛在適應(yīng)癥還包括多種白血病和淋巴瘤，強(qiáng)生正在進(jìn)行該藥的各種適應(yīng)癥臨床研究。

       據(jù)全球藥物銷售數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年達(dá)雷木單抗銷售額為0.2億美元，2016年銷售額為5.72億美元，2017年銷售額為12.42億美元。該產(chǎn)品上市第三年銷售額已過10億美元，增速較快。有專家預(yù)測，隨著該產(chǎn)品適應(yīng)癥的不斷增加，其銷售峰值有可能超過50億美元。

       達(dá)雷木單抗尚未在國內(nèi)上市。目前強(qiáng)生達(dá)雷木單抗已在國內(nèi)申報(bào)，申報(bào)名稱為人源抗CD38單克隆抗體（Daratumumab）皮下注射液，有兩個(gè)受理號(hào)，分別為JXSL1700081國、JXSL1700082國，辦理狀態(tài)為“在審評(píng)審批中”。

       伊沙佐米：開啟全口服治療新時(shí)代

       伊沙佐米由日本武田制藥研制開發(fā)，于2015年11月獲得美國FDA批準(zhǔn)，商品名為“Ninlaro”。該產(chǎn)品與來那度胺和地塞米松聯(lián)用，主要用于多發(fā)性骨髓瘤的二線療法。伊沙佐米為第3個(gè)上市的蛋白酶體抑制劑。

       據(jù)全球藥物銷售數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年伊沙佐米全球銷售額為0.4億美元，2016年為2.7億美元，2017年為4.2億美元。

       2018年4月17日，武田伊沙佐米獲批國內(nèi)上市，商品名為“恩萊瑞”。該產(chǎn)品聯(lián)合來那度胺和地塞米松作為首個(gè)全口服治療方案，用于治療已接受過至少一種既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

       多發(fā)性骨髓瘤是一種具有復(fù)發(fā)特征的進(jìn)展性腫瘤，患者十分期待更優(yōu)的治療方案以堅(jiān)持長期治療。在2017年最新修訂發(fā)布的《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》中，伊沙佐米已經(jīng)成為推薦治療方案用于骨髓瘤患者的二線治療。

       武田從推出全球首個(gè)蛋白酶體抑制劑硼替佐米，到全球首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑伊沙佐米，為多發(fā)性骨髓瘤患者開啟了全口服治療的新時(shí)代?？诜委煒O大提高了患者治療的便捷性和依從性，對(duì)于幫助患者堅(jiān)持長期治療、獲得持久緩解有著重要意義。

       結(jié)語<<<

       隨著來那度胺和硼替佐米仿制產(chǎn)品的快速上市，這些抗腫瘤重磅藥物將逐漸實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化，打破國外醫(yī)藥巨頭在中國市場多年來的壟斷格局。目前來那度胺和硼替佐米已納入醫(yī)保談判目錄，國產(chǎn)仿制藥比原研藥價(jià)格更低，可滿足眾多患者用藥的可及性?，F(xiàn)在國內(nèi)已有多個(gè)多發(fā)性骨髓瘤仿制藥上市，再加上進(jìn)口新產(chǎn)品上市，未來將推動(dòng)抗腫瘤藥物市場快速增長。