近年來，反義藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中取得了喜人的結(jié)果，反義技術(shù)也得到進(jìn)一步發(fā)展。反義技術(shù)是一種全新的藥物設(shè)計方法，主要是根據(jù)堿基互補(bǔ)配對原則和核酸雜交原理，從基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)翻譯等水平上調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，干擾遺傳信息從核酸向蛋白質(zhì)的傳遞，從而達(dá)到抑制、封閉或破壞靶基因的目的。
日前，百時美施貴寶（BMS）與斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）合作的一項(xiàng)研究提出了一種可以更快開發(fā)新藥并改進(jìn)藥品制造的解決方案，將有助于基因醫(yī)學(xué)的發(fā)現(xiàn)、傳遞和開發(fā)，讓更多的患者受益。
每當(dāng)患者服用一種反義藥物時（如脊髓性肌萎縮治療藥物Spinraza），實(shí)際上可能會接受數(shù)千種不同類型的化合物，這些化合物的空間結(jié)構(gòu)往往各不相同。鑒于生物分子的三維結(jié)構(gòu)經(jīng)常影響它們的功能，科學(xué)家們已經(jīng)建議使用“立體定義系統(tǒng)”，即藥物原子在空間排列受到嚴(yán)格控制，這樣做可能使藥物更穩(wěn)定、更安全、更有效。
使用現(xiàn)有方法，即使少量立體定義的異構(gòu)體也很難制造出來，更不用說臨床試驗(yàn)中需要制造成千上萬的特定立體異構(gòu)體，再從中篩選出作為治療最有效或者反過來可能引起副作用的藥物。參與此次試驗(yàn)的Phil Baran教授表示，兩家公司參與完成的這項(xiàng)技術(shù)突破使用了一種不同形式的磷（P），而不是傳統(tǒng)上用來啟動寡核苷酸生產(chǎn)的方法。
BMS與斯克利普斯研究所在合成過程中完成了高度控制，并基于P（V）設(shè)置的活性物質(zhì)創(chuàng)建了新試劑類，以便支持更快捷的方法精確地獲得需要的立體異構(gòu)體。這種方法被稱為PSI，預(yù)計該方法可擴(kuò)展用于早期篩查和制造工作。雖然這種新工具的應(yīng)用與任何形式或治療領(lǐng)域無關(guān)，但百時施貴寶在Science雜質(zhì)發(fā)表的論文中記錄了兩個具體的例子：Spinraza的反義寡核苷酸和環(huán)狀二核苷酸（CDNs），可以通過靶向定位STING蛋白，它具有作為癌癥免疫療法的潛力。
反義藥物主要指反義寡核苷酸（ODNs），根據(jù)核酸雜交原理，反義藥物能與特定基因雜交，在基因水平干擾致病蛋白的產(chǎn)生過程，即干擾遺傳信息從核酸向蛋白質(zhì)的傳遞。蛋白質(zhì)在人體代謝中扮演非常重要的角色，無論是宿主疾病還是感染疾病，幾乎所有的人類疾病都是由蛋白質(zhì)的異常引起的。傳統(tǒng)藥物主要是直接作用于致病蛋白本身，反義藥物則作用于產(chǎn)生蛋白的基因，因此可廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療，如傳染病、炎癥、心血管疾病及腫瘤等。
與傳統(tǒng)藥物比較，反義藥物更具有選擇性，因此也更高效低毒。目前，反義藥物研究仍存在一些問題，如作用靶序列的確定、透膜性及靶向性、非反義作用及合成成本等。細(xì)胞解鏈及編輯RNA進(jìn)化機(jī)理的闡述、計算機(jī)輔助藥物設(shè)計及生物芯片技術(shù)和發(fā)展可能有助于反義藥物作用靶序列的選擇。BMS化學(xué)和合成開發(fā)部負(fù)責(zé)人Martin Eastgate表示，“對BMS而言，PSI試劑是我們可以利用的全新的反應(yīng)平臺，他們將在未來的創(chuàng)新方面取得什么突破，我們十分期待。”
文章參考來源：Bristol-Myers, Scripps research team touts a new way to control 3D architecture of genetic drugs
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