來自哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心（CUIMC）的研究人員最近提出，一種與自身免疫性脫發(fā)相關(guān)的基因竟可以用來改善癌癥免疫治療！
這項(xiàng)研究于上月以“IKZF1 Enhances Immune Infiltrate Recruitment in Solid Tumors and Susceptibility to Immunotherapy”為題在《Cell Systems》雜志上發(fā)表。
通訊作者、哥倫比亞大學(xué)Angela M. Christiano教授說：“雖然免疫療法在癌癥方面顯示出巨大的前景，但是由于腫瘤能夠逃避免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致大多數(shù)患者并沒有受益于這些療法。”
而繞過這個(gè)障礙的其中一個(gè)方法是找到導(dǎo)致自身免疫疾病中T細(xì)胞募集的基因，并利用它們吸引T細(xì)胞殺死腫瘤。在這項(xiàng)研究中，作者們發(fā)現(xiàn)，在斑禿(alopecia areata，一種免疫細(xì)胞攻擊和破壞毛細(xì)胞的疾病)中，一種招募T細(xì)胞的基因在各種癌癥中被關(guān)閉，從而保護(hù)它們免受免疫系統(tǒng)的影響。一旦重新打開這個(gè)基因，這些癌癥則容易受到免疫反應(yīng)的影響。
這項(xiàng)研究始于對(duì)自身免疫性疾病和癌癥代表免疫信號(hào)譜相反兩端的認(rèn)識(shí)：當(dāng)免疫系統(tǒng)過度活躍時(shí)，患者可能有自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)不夠活躍時(shí)，癌癥又可以逃避免疫系統(tǒng)并繼續(xù)發(fā)展。
CUIMC精密醫(yī)學(xué)研究員、主要作者James Chen博士說：“我們應(yīng)該識(shí)別自身免疫疾病中異?；钴S的基因信號(hào)，然后利用腫瘤中的這些信號(hào)來避免免疫反應(yīng)。”
在之前的一項(xiàng)研究中，研究小組在斑禿中發(fā)現(xiàn)了這樣一種基因信號(hào)——一種叫做IKZF1的基因。在斑禿情況下，過度活躍的IKZF1基因?qū)е旅庖呒?xì)胞的過度生產(chǎn)，殺死毛囊。“斑禿的關(guān)鍵免疫細(xì)胞是許多癌癥可以逃避的細(xì)胞。這些所謂的殺傷T細(xì)胞對(duì)癌癥免疫療法的成功至關(guān)重要。”Christiano說。
在這項(xiàng)研究中，研究人員試圖激活腫瘤細(xì)胞中的IKZF1，以吸引T細(xì)胞到腫瘤中，動(dòng)員它們攻擊癌癥。
利用Chen設(shè)計(jì)的算法，研究人員在癌癥基因組圖譜中篩選了成千上萬癌癥患者的基因組和生物信息數(shù)據(jù)，尋找他們?cè)诒O(jiān)管系統(tǒng)中有IKZF1的腫瘤類型。該算法預(yù)測(cè)了包括黑色素瘤（可以接受靶向免疫治療）在內(nèi)的幾種癌癥類型。
這些預(yù)測(cè)首先在小鼠黑色素瘤模型中得到驗(yàn)證。在該模型中，腫瘤被基因修飾以表達(dá)IKZF1。與患有傳統(tǒng)黑色素瘤的對(duì)照小鼠相比，實(shí)驗(yàn)小鼠腫瘤中浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的水平增加，這表明腫瘤已經(jīng)喪失了至少一些逃避免疫反應(yīng)的能力。
“讓我們特別震驚的是，表達(dá)IKZF1的腫瘤對(duì)抗PD-1和抗CTLA-4的治療效果顯著。該研究的合著者Charles Drake博士說，“腫瘤生長(zhǎng)幾乎被完全抑制了。”
該小組隨后分析了之前對(duì)患有IKZF1障礙的黑色素瘤患者的研究數(shù)據(jù)。與其他黑色素瘤患者相比，IKZF1障礙患者的復(fù)發(fā)率更高，生存率更低。目前該小組正在尋找其他候選基因，這些基因同樣可以用于增強(qiáng)對(duì)黑色素瘤免疫治療的反應(yīng)。
該算法還預(yù)測(cè)前列腺癌可以對(duì)免疫療法更敏感。在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，研究小組發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)前列腺腫瘤細(xì)胞中的IKZF1活性使其對(duì)免疫療法敏感。“臨床上，這是一個(gè)特別令人興奮的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榍傲邢侔┩ǔ：苌俦幻庖呒?xì)胞浸潤(rùn)。Drake說，“把這些‘冷’腫瘤‘變熱’可能是治療成功的關(guān)鍵。”
此外，該算法還正確預(yù)測(cè)了，如果IKZF1表達(dá)增加，結(jié)腸和腎 臟腫瘤將不會(huì)對(duì)免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)，因?yàn)樵摶蛟谶@些腫瘤中沒有活性。
總結(jié)來說，研究人員在斑禿中發(fā)現(xiàn)了一種過度活躍的IKZF1基因，它能導(dǎo)致免疫細(xì)胞的過度生產(chǎn)，殺死毛囊；但是激活腫瘤細(xì)胞中IKZF1的活性又能增強(qiáng)肌體對(duì)部分腫瘤免疫治療的反應(yīng)。
最后，研究人員指出，基于這些發(fā)現(xiàn)的治療還需要幾年時(shí)間，主要是因?yàn)樾枰煌姆椒▉砑せ钊祟惖腎KZF1。但這種方法可以很快可以用于預(yù)測(cè)患者是否可能對(duì)免疫療法做出反應(yīng)并評(píng)估他們的預(yù)后。
參考資料：
1）Harnessing hair loss gene could improve cancer immunotherapy
原標(biāo)題：基因漫談：導(dǎo)致掉發(fā)但卻能改善癌癥療法的基因了解一下
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