作為2017年度癌癥治療領(lǐng)域的當紅花旦，現(xiàn)如今的CAR-T細胞療法可謂是人盡皆知。但你聽說過CAR-Treg嗎？
針對免疫性疾病的CAR-Treg細胞療法
CAR-Treg，顧名思義，其實就是把CAR裝在了Treg細胞上，具體結(jié)構(gòu)及作用機制如下圖所示：
而就在近日，基因治療領(lǐng)域的領(lǐng)導者Sangamo Therapeutics宣布，已同意以7200萬歐元(8400萬美元)現(xiàn)金交易收購TxCell，因為后者開發(fā)的嵌合抗原受體修飾的調(diào)節(jié)性T細胞(CAR-Treg)在治療免疫性疾病方面具有很大的潛力且處于領(lǐng)導者地位。
新聞一經(jīng)發(fā)布，TxCell股價大漲，漲幅超150%。
免疫性疾病市場大熱的Treg研究環(huán)境
相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國每年有100多萬需要器官移植患者，其中30萬左右的病人不做器官移植手術(shù)就有可能性命不保。但接受器官移植后，患者仍會面臨排斥反應的巨大風險。例如，在肺移植中，手術(shù)后五年的死亡率高達40％至55％。而且相關(guān)研究表明，接受過器官移植的人群總體癌癥死亡風險是普通人群的2.84倍，這很可能與為了促使移植器官被接受而使用有效的免疫抑制劑有很大關(guān)系。
另外，自身免疫性疾病的危害，更是不言而喻的，從很多方面來說，甚至不亞于癌癥帶來的打擊。近年來，雖然該領(lǐng)域藥物的研發(fā)可謂取得了長足的進步，但與此同步帶來的不良反應多(如激素，免疫抑制劑)、費用貴、無法根治等問題，也如鯁在喉！
由此可見，移植排斥以及諸多自身免疫性疾病仍面臨著未滿足的醫(yī)療需求。于是，在CAR-T治療領(lǐng)域群雄割據(jù)的今日，蟄伏于歐洲一隅的一家小企業(yè)看準市場，也開始了上演寒巢迎金鳳的好戲。
細胞治療領(lǐng)域 CAR-Treg一枝獨秀
作為擁有臨床階段細胞療法，唯一一家將全部精力投在調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Tregs)的公司，TxCell一直致力于開發(fā)嚴重炎癥和自身免疫性疾病的有效治療方式。而且與基于非特異性多克隆Treg的常規(guī)方法不同，TxCell專門開發(fā)抗原特異性Treg。其中目前進展最快的CAR-Treg候選產(chǎn)品為TX200(靶向人類白細胞抗原A2，HLA-A2)。
顯然，此次收購為Sangamo帶來了一個即將進入臨床轉(zhuǎn)化的CAR-Treg項目，公司計劃在2019年初在歐洲為TX-200申請I/II臨床試驗，旨在對接受腎移植的患者進行治療評估。目標是通過用誘導針對外來抗原的耐受性的調(diào)節(jié)性T細胞填充移植器官周圍的環(huán)境，從而誘導HLA-A2陽性器官中HLA-A2陰性受體的耐受性。
也就是說，TX-200療法或可減輕腎移植受者需要服用的免疫抑制藥物的負擔，并降低由于HLA抗原錯配引起的排斥反應。其中腎移植是主要的適應癥，因為獲得組織活檢是這種情況下的常見做法，但該治療也適用于其他實體器官移植。
除此之外，Sangamo還計劃將其鋅指核酸酶基因編輯技術(shù)(ZFN)與CAR-Treg平臺相結(jié)合，以開發(fā)更安全、更有效的針對一系列免疫學和自身免疫疾病適應癥的治療方法。而且2018年2月，Gilead旗下公司Kite已經(jīng)宣布和Sangamo達成全球合作，斥資31.6億，使用前者的鋅指核酸酶(ZFN)技術(shù)平臺開發(fā)下一代腫瘤學離體細胞治療。
Sangamo細胞療法副總裁Gary Lee表示：“在找到Txcell公司之前，我們已經(jīng)開始建立內(nèi)部的Treg細胞工程化項目。”
目前，Sangamo計劃將Txcell的人員保留，將其作為歐洲的一個研究基地。
CAR-Treg專利及生產(chǎn)技術(shù)開發(fā)
在此之前，Txcell公司在獲得英屬哥倫比亞大學(UBC)的知識產(chǎn)權(quán)許可后開始CAR-Treg細胞療法的開發(fā)，這項專利是基于UBC外科教授Megan Levings和溫哥華的BC兒童醫(yī)院研究員的研究。
Levings實驗室開發(fā)的CAR-Treg，包含編碼結(jié)合HLA-A2的CAR的調(diào)節(jié)性T細胞，其中HLA-A2是實體器官移植中通常不匹配的抗原。第二代構(gòu)建體還包含CD28共刺激結(jié)構(gòu)域和CD-zeta信號結(jié)構(gòu)域。相關(guān)論文于2016年4月1日發(fā)表在《Clinical Investigation》期刊上，題為“Alloantigen-specific regulatory T cells generated with a chimeric antigen receptor。”
該研究小組在移植物抗宿主病(GVHD)小鼠模型中證明了治療概念的臨床前證據(jù)，與此同時，至關(guān)重要的是，研究表明了CAR構(gòu)建體介導的激活和增殖水平強于Treg細胞的內(nèi)源性T細胞受體。
而且目前，Txcell已開發(fā)出一種強大、可擴展的生產(chǎn)制造工藝，Boissel表示，該工藝與支持首批獲得批準的CAR-T療法，Kymriah(tisagenlecleucel，諾華)和Yescarta(axicabtagene ciloleucel，吉利德/Kite的工藝相當。在今年早些時候，Txcell已經(jīng)與總部位于瑞士巴塞爾的CMO Lonza Group Ltd.簽訂了制造協(xié)議。
對于其第一個CAR-Treg生產(chǎn)過程，TxCell已經(jīng)分離出一部分穩(wěn)定并顯示出強烈的抗炎活性的Treg細胞。盡管所篩選的Treg子集很少見，但TxCell已經(jīng)在兩周內(nèi)(后期生產(chǎn)質(zhì)量控制之前)成功生產(chǎn)了CAR-Treg細胞產(chǎn)品。
一旦執(zhí)行CMO合同協(xié)議，TxCell制造過程的轉(zhuǎn)移將會立即進行。預計將于2018年第四季度提交啟動首次臨床試驗的監(jiān)管檔案。
在此，我們期待著CAR-Treg細胞療法能夠在后續(xù)的臨床試驗中表現(xiàn)出其針對免疫性疾病的強大潛力。
參考出處：
http：//www.bioworld.com/content/sangamo-moves-car-treg-space-through-84m-txcell-acquisition-0
https：//www.genengnews.com/gen-news-highlights/sangamo-looks-to-expand-into-car-treg-cell-therapies-with-txcell-acquisition/81256055
https：//www.sangamo.com/
https：//www.txcell.com/
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