2018年7月10日，美國FDA再次發(fā)布公告，對氟喹諾酮類抗菌藥的安全性說明作出更改，以加強(qiáng)其對**健康和嚴(yán)重血糖紊亂的風(fēng)險警告，并使這些警告在所有口服或注射給藥的氟喹諾酮類藥物說明書中的表述更加一致。

       一、氟喹諾酮的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展

       氟喹諾酮類抗菌藥是一類以1，4-二氫-4氧-3-喹啉羧酸為基本結(jié)構(gòu)的廣譜全合成抗菌藥。本類藥具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，殺菌濃度為抑菌濃度(MIC)的2～4倍，同時生物利用度高，組織滲透性好，價格較便宜，用藥方便，一直受到臨床重視，至今仍為醫(yī)藥工業(yè)研究開發(fā)的熱點(diǎn)。

       氟喹諾酮類抗菌藥的作用機(jī)制是干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用，其主要作用的靶酶是拓?fù)洚愇锩涪颍碊NA旋轉(zhuǎn)酶，此酶具有水解ATP和使雙鏈DNA斷裂及重新連接的活性，并催化雙鏈DNA形成雙螺旋，對DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、整合及表達(dá)具有十分重要的作用。

       目前多數(shù)化學(xué)家及臨床學(xué)者將喹諾酮類藥物按開發(fā)年代和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為四代，即萘啶酸為一代，其抗菌譜窄，主要用于大腸桿菌和某些變形桿菌所致尿路感染，現(xiàn)已少用；吡哌酸為二代；80～90年代開發(fā)的氟喹諾酮為三代，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是 C 6上有氟原子， C 7上有哌嗪環(huán)取代基，因此稱之為氟喹諾酮；近年開發(fā)的為四代。

       迄今為止，面市的喹諾酮類產(chǎn)品約30余種，例如諾氟沙星(1978)， 依諾沙星 (1979)， 氧氟沙星(1981)，培氟沙星(1982)，環(huán)丙沙星(1983)，洛美沙星(1990)，托氟沙星(1990)，替馬沙星(1992)，蘆氟沙星(1992)，氟羅沙星(1992)，司帕沙星(1993)，那氟沙星(1993)，左氧氟沙星(1994)，格帕沙星(1997)，曲伐沙星(1997)，阿拉曲沙星(1999)，莫西沙星(1999)，加替沙星(1999)，吉米沙星(2000)等。另外，已完成2-3期臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品約有 50 余種。

       二、氟喹諾酮不良反應(yīng)事件

       2014年，Miriam van Staveren在加那利群島度假時感染生病。當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生給她開了六天的常用抗生素左氧氟沙星。三周后她回到阿姆斯特的家中，但她的跟腱開始疼痛，然后是膝蓋和肩膀，之后腿部和腳部開始出現(xiàn)刺痛，并伴隨著疲勞和抑郁。Van Staveren堅(jiān)信這一切都是抗生素導(dǎo)致的副作用。

       Van Staveren并不是唯一的受害者。1998年美國記者Stephen Fried出版了一本書《苦藥丸》，里面描述了氧氟沙星對妻子的嚴(yán)重和持久的神經(jīng)反應(yīng)的情節(jié)。這導(dǎo)致2001年喹諾酮類抗生素不良反應(yīng)報告的網(wǎng)絡(luò)大討論，有5000多個跟貼。在一些網(wǎng)站上和Facebook群組中(例如Floxie Hope和My Quin Story)，成千上萬接受氟喹諾酮治療后患病的人聚集在一起分享他們的經(jīng)歷。其中許多人描述了一種漸進(jìn)的破壞性病癥，包括從**疾病和感覺障礙到肌肉、肌腱和神經(jīng)的問題，這些癥狀在他們停止服用藥物之后繼續(xù)存在，他們稱之為“Floxed”(“被氟擊了”)。

       然而，左氧氟沙星仍是最常用的處方抗生素之一，在美國，僅2015年一年，醫(yī)生就開出了3200萬張這類藥物的處方，使其成為美國第四大最常用抗生素類別。

       三、FDA多次發(fā)出安全警示

       從20世紀(jì)80年代到2015年年底，F(xiàn)DA收到了超過6萬名患者的報告，其中詳細(xì)描述了與5種氟喹諾酮類藥物相關(guān)的數(shù)十萬例“嚴(yán)重不良事件”，最常見的是肌腱斷裂，以及神經(jīng)系統(tǒng)和**病學(xué)癥狀，其中包括6575例死亡報告。FDA表示，不良事件報告來自藥品制造商、醫(yī)生和患者，不能作為嚴(yán)重程度的結(jié)論最終證據(jù)。

       南卡羅來納州大學(xué)藥學(xué)院Charles Bennett說，考慮到不良事件報告給FDA的比例不足10%，說明僅在美國氟喹諾酮類藥物的傷害就可能會有非常大的規(guī)模。

       直到2008年，F(xiàn)DA宣布在服用氟喹諾酮類抗生素標(biāo)記肌腱斷裂的黑框警告。(黑框警告是藥物標(biāo)簽上用黑色框標(biāo)記副作用，呼吁人們關(guān)注嚴(yán)重或危及生命的風(fēng)險，患者對藥物制造商發(fā)起訴訟，控告沒有被充分告知風(fēng)險)。2013年再次增加了一個不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損害的危險。

       2015年11月，F(xiàn)DA根據(jù)178例病例投票承認(rèn)氟喹諾酮相關(guān)殘疾FQAD的定義，即健康人群為治療不嚴(yán)重疾病服用氟喹諾酮類藥物后，導(dǎo)致殘疾或潛在不可逆損傷。FDA還指出，氟喹諾酮類藥物嚴(yán)重不良事件報告相比于其他抗生素，發(fā)生更高比例的殘疾現(xiàn)象。

       2016年12月，F(xiàn)DA加強(qiáng)了關(guān)于氟喹諾酮類藥物與肌腱、肌肉、關(guān)節(jié)、神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)致殘和潛在永久性副作用的相關(guān)警告。由于這些嚴(yán)重副作用通常超過急性細(xì)菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性細(xì)菌惡化和無并發(fā)癥的尿路感染患者的獲益，因此FDA確定氟喹諾酮類藥物不應(yīng)用于上述感染的治療，除非無其他合適的替代藥物。

       2017年，加拿大衛(wèi)生部在FDA對全身性(口服或注射)氟喹諾酮類藥物進(jìn)行審查之后，啟動了一項(xiàng)安全性審查。基于FDA關(guān)于氟喹諾酮類藥物與持續(xù)性(停止氟喹諾酮類藥物后持續(xù)30天或以上)和致殘副作用相關(guān)的審查結(jié)果，此次安全性審查的重點(diǎn)是已知嚴(yán)重副作用，包括：肌腱炎／肌腱病變(肌腱炎癥)、周圍神經(jīng)病變(累及神經(jīng)的損傷或異常)、重癥肌無力(慢性自身免疫性疾病)惡化、超敏反應(yīng)和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)、**障礙、抑郁與自殺／自傷、驚厥(癲癇發(fā)作)、心血管疾病、光**(光敏感性)和視覺障礙。加拿大衛(wèi)生部分析了115份與氟喹諾酮類藥物使用相關(guān)的持續(xù)性和致殘性副作用報告。在78份報告中，使用氟喹諾酮類藥物與持續(xù)性致殘很可能(29例)或可能(49例)相關(guān)。鑒此，加拿大衛(wèi)生部認(rèn)為，一些與氟喹諾酮類藥物使用有關(guān)的已知副作用可能具有持續(xù)性和／或致殘性，特別是肌腱炎／肌腱病變、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。加拿大衛(wèi)生部與生產(chǎn)商合作，更新了加拿大所有已上市的全身給藥(口服或注射)氟喹諾酮類藥物的安全性信息。

       2018年7月10日，美國FDA再次發(fā)布公告，以加強(qiáng)其對氟喹諾酮**健康和嚴(yán)重血糖紊亂的風(fēng)險警告，更新后的說明書將要求對心理健康副作用與其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用分開列出，并在這類藥品標(biāo)簽上保持一致。所有氟喹諾酮類藥物說明書中包含的心理健康副作用包括注意力、定向障礙、激動、神經(jīng)質(zhì)、記憶障礙和譫妄等。同時，F(xiàn)DA進(jìn)行的審查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用氟喹諾酮類藥物者會出現(xiàn)低血糖昏迷。因此，現(xiàn)在需要對所有全身性氟喹諾酮類藥物說明書的血糖紊亂進(jìn)行敘述，使其明確反映低血糖昏迷的潛在風(fēng)險。

       然而，根據(jù)CDC的數(shù)據(jù)，盡管在過去的4～5年時間里，單是氟喹諾酮類藥物的標(biāo)簽就已經(jīng)修改了20次，但是2011年-2015年這類藥物的處方量并沒有下降。這表明官方的警告還不足以讓醫(yī)生改變他們的習(xí)慣。一家名為IQVIA的健康數(shù)據(jù)公司提供給《自然》雜志但未正式公布的數(shù)據(jù)顯示，美國氟喹諾酮類抗生素處方量在2016年下降了約10%，而2017年上半年的統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明處方量再次下降。

       目前，通過對臨床常用氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，研究其不良反應(yīng)的機(jī)制與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系，其中N1、C5、C7、C8取代基與不良反應(yīng)的程度相關(guān)；C2的H、C6的F均不可取代，與抗菌藥效關(guān)系密切，與不良反應(yīng)無關(guān)；C3、C4與DNA螺旋酶結(jié)合，也與藥物間相互作用有關(guān)。經(jīng)驗(yàn)表明，臨床醫(yī)師在新藥應(yīng)用與研究開發(fā)中了解藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測資料是十分重要的。

       參考資料：

       1. 嚴(yán)寶霞主編,抗感染藥物的臨床應(yīng)用,化學(xué)工業(yè)出版社,2002年01月第1版。

       2. o Marchant.When antibiotics turntoxic. Nature, J (2018) 555: 431-433.

       3.FDA發(fā)布公告：氟喹諾酮類藥品被要求做安全性說明更新，http://tech.sina.com.cn/roll/2018-07-12/doc-ihfefkqq9074218.shtml。

       4.FDA Adds Stronger Warnings to Fluoroquinolones，https://www.webmd.com/cold-and-flu/news/20180711/fda-adds-stronger-warnings-to-fluoroquinolones Fluoroquinolones Not First Line: FDAAdvisory Reinforces Standard Practice in Ambulatory Care.Medscape.2016.

       5.王浴生，氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的機(jī)制與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系，藥物不良反應(yīng)雜志，2005年第6期。

       原標(biāo)題：淺談氟喹諾酮類藥品副作用-FDA再次要求更新安全性說明