白血病是一種造血干細胞惡性克隆性疾病，又稱“血癌”。白血病細胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他非造血組織和器官，同時抑制正常造血功能。
白血病按照起病的急緩分為急、慢性白血病，急性白血病細胞分化停滯在早期階段，以原始及早幼細胞為主，疾病發(fā)展迅速，病程數(shù)月。慢性白血病細胞分化較好，以幼稚或成熟細胞為主，發(fā)展緩慢，病程數(shù)年。
臨床上常見的白血病主要有四類：急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、急性髓細胞白血病（AML）、慢性髓細胞白血病（CML）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）。我國各型白血病的發(fā)病率依次為AML＞ALL＞CML＞CLL。
我國四大類白血病的發(fā)病情況
近年來，隨著新型靶向藥物的不斷推出，白血病臨床治療上取得了突破性成績，本文對這四類白血病靶向治療藥物進行盤點。
AML(急性髓細胞白血病)
AML是成人最常見的急性白血病，也是在常見血液腫瘤控制較差的一個，復發(fā)率很高。在靶向藥物出現(xiàn)之前，AML患者通常首先進行“誘導化療”，常用3+7標準化療（阿糖胞苷7天加上3天的蒽環(huán)類抗生素），后續(xù)再強化鞏固化療或進行異體造血干細胞移植治療。但AML患者中，只有少數(shù)能夠成功進行骨髓移，大多數(shù)不僅可能對化療無反應而且會逐漸進展成復發(fā)或難治性AML，5年生存率極低。
2000年5月，輝瑞Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 獲得加速批準，作為經歷復發(fā)的CD33陽性AML老年患者的獨立治療方法，成為首個可用于AML患者的靶向藥物。但隨后的驗證性臨床試驗因安全性和有效性問題在2010年退出市場，不過輝瑞之后探索了該藥物的低劑量臨床效果，在2017年9月被FDA重新批準上市，用于新診斷CD33陽性成人AML患者治療、2歲以上復發(fā)性和難治性AML患者治療。
2017年以來，F(xiàn)DA先后批準了諾華Midostaurin、新基/agios Enasidenib及agios ivosidenib 等新型AML靶向治療藥物（見下表），為AML患者治療帶來了新的希望。
AML靶向治療藥物
Midostaurin能抑制FLT3與KIT等在細胞生長過程中的多種關鍵酶，干擾癌細胞生長與增殖，被FDA批準用于與化療聯(lián)合使用治療FLT3陽性的急性骨髓性白血病初治患者。AML患者中大約有17%-34%存在FLT3突變，這類患者病情發(fā)展迅速且復發(fā)率高，在一項大名為PARIFY的III期臨床中，Midostaurin聯(lián)合阿糖胞苷（cytarabine）+柔紅霉素用于FLT3+AML初診患者，相比僅用化療方案可減少23%的死亡風險，中位無事件生存期顯著改善（8.2個月 vs 3.0個月）。
Enasidenib是首個異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）抑制劑，用于攜帶IDH2突變的復發(fā)難治型AML患者治療，AML患者中攜帶IDH2突變的比例大約為8%~19%。該藥物上市是基于一項199人參與的I/II期單臂臨床試驗結果，使用6個月以上Enasidenib有19%病人完全應答，中位應答時間為8.2個月，完全應答人群中位生存期為19.7個月。
Ivosidenib是一款靶向IDH1酶的抑制劑，用于針對IDH1突變的復發(fā)難治型AML患者，6-10％的AML患者存在IDH1突變。在一項單臂I期臨床試驗中，每日500毫克Ivosidenib在IDH1變異患者產生30%完全應答，中值應答時間為8.2個月?？偪陀^應答率42%，中值應答時間為6.5個月。
急性淋巴細胞白血病AL
急性淋巴細胞性白血病(ALL)是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病。ALL兒童期(0～9歲)為發(fā)病高峰，可占兒童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%-30%左右。
兒童ALL是當今療效、治愈率的惡性腫瘤性疾病之一。截至2012年，小兒ALL的完全緩解（CR）率可達95%以上，5年以上持續(xù)完全緩解（CCR）率可達65%～80%。成人ALL的完全緩解率達70%~90%，3~5年無病生存率達30%~60%。
化療是ALL最主要的治療方法，靶向治療是部分具有特殊靶點患者的治療選擇，是近年來新開展的治療方法。目前獲批藥物主要有伊馬替尼、達沙替尼、泊那替尼等小分子靶向藥物。單抗藥物、細胞治療藥物在成人ALL治療中也取得了顯著效果。
ALL靶向藥物
Ph+ALL被視為是ALL中預后較差的亞型，占成人B-ALL的20%~25%，誘導化療中加入TKI抑制劑已經成為Ph+ALL患者誘導化療的金標準，伊馬替尼（imatinib）、達沙替尼（dasatinib）、泊那替尼（ponatinib）等一二三代TKI抑制劑誘導治療CR率均超過90%。
目前抗體藥物、細胞治療藥物用于ALL也有了重大進展。Blinatumomab是FDA批準的首個雙特異性抗體，同時針對腫瘤細胞表面的CD19抗原和T細胞表面的CD13抗原。相比化療藥物，blinatumomab將復發(fā)性或難治性前體B細胞ALL中位生存時間延長了近一倍（7.7個月 VS 4個月），且Blinatumomab組的治療12周臨床緩解率更高（34% vs 16%；P＜0.001）。
inotuzumab ozogamicin是靶向CD22的抗體藥物偶聯(lián)物，CD22是一種在幾乎所有的B細胞惡性腫瘤中表達的細胞表面抗原。根據INO-VATE 1022的試驗結果，與標準化療方案相比inotuzumab ozogamicin治療組完全緩解率顯著提高(80.7% vs 29.4%)，同時，與化療相比，inotuzumab ozogamicin也顯著延長了無進展生存期（中位PFS： 5.0個月 vs. 1.8個月），但在OS（總生存期）方面，治療組表現(xiàn)出較長OS趨勢，但未達到統(tǒng)計學顯著差異（中位OS：7.7個月[95% CI, 6.0-9.2] vs. 6.7個月[95% CI, 4.9-8.3]）。
諾華Tisagenlecleuce的獲批是腫瘤治療的里程碑事件，Tisagenlecleuce是全球首個獲批的CAR-T細胞療法，Study B2202研究結果顯示，63例患者AL患者中52例實現(xiàn)應答（CR），其中40例在輸注后的前3個月內實現(xiàn)完全緩解（觀察到腫瘤消失）。52例產生應答患者的中位隨訪時間4.8個月。29例患者在諾華提交BLA時仍維持緩解，這29例患者的隨訪時間均接近1年。
原標題：火石研究院 | “四大”白血病靶向治療藥物盤點（上）
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