最近，來自西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）和德國癌癥研究中心（DKFZ）的研究人員發(fā)現(xiàn)，幾十年來被認(rèn)為是腫瘤啟動子的PLK1基因竟然可以抑制癌癥的發(fā)展。
《Nature Communications》雜志于8月1日在線發(fā)表了這篇題為“PLK1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development”的論文，該論文顛覆了學(xué)術(shù)界的認(rèn)知：幾十年來被認(rèn)為是致癌基因PLK1竟然可以抑制腫瘤的生長！
數(shù)十年的誤解
PLK1基因?qū)δ[瘤細(xì)胞的分裂和增殖至關(guān)重要，在多種類型的腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了PLK1基因的過表達(dá)現(xiàn)象。有時，這種過表達(dá)與癌癥的預(yù)后不良有關(guān)。因此PLK1一直被認(rèn)為是一種致癌基因，同時也是潛在的治療靶標(biāo)，抑制其活性可以誘導(dǎo)細(xì)胞腫瘤的凋亡。
奇怪的是，PLK1的致癌性質(zhì)從未被真正證實。換句話說，到目前為止，還沒有實驗證明PLK1的過表達(dá)確實有助于腫瘤的發(fā)展。所以來自西班牙國家癌癥研究中心（CNIO-Madrid）和德國癌癥研究中心（DKFZ-Heidelberg）的科學(xué)家們聯(lián)合開啟了這個研究項目。
在實驗中，他們修改了小鼠的基因組以過表達(dá)PLK1基因，但是這些突變小鼠的患癌風(fēng)險并不比正常小鼠高。之后，他們使用這種小鼠與其他表達(dá)乳腺癌致癌基因H-Ras或Her2的小鼠雜交，誘發(fā)惡性乳腺腫瘤。他們預(yù)計PLK1過表達(dá)小鼠的癌癥發(fā)病率會高得多，但結(jié)果出乎意料：PLK1與癌基因均過度表達(dá)的小鼠，腫瘤的發(fā)病率反而急劇下降了。
“我們意識到這是一個重要的發(fā)現(xiàn)。”主要研究人員之一的Guillermo de Cárcer博士解釋道，“實際上，我們證明了PLK1不是致癌基因，反而是一種抑癌基因！”
新角色：抑癌基因
有趣的是，研究人員查詢了乳腺癌患者數(shù)據(jù)庫，尋找PLK1過表達(dá)與患者預(yù)后之間的聯(lián)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PLK1的表達(dá)可以導(dǎo)致不同類型的預(yù)后，這取決于腫瘤的亞型。
在Her2基因表達(dá)的腫瘤中，PLK1基因過表達(dá)的患者預(yù)后較好；然而，在腫瘤雌激素受體（ER +）陽性的患者中，情況則完全相反。這個發(fā)現(xiàn)提示，PLK1對癌細(xì)胞的作用可能受不同的腫瘤亞型的影響。
該論文還進(jìn)一步確定了產(chǎn)生這種抑制作用的分子機(jī)制。“我們發(fā)現(xiàn)PLK1的過度表達(dá)會增加細(xì)胞中的染色體數(shù)量，導(dǎo)致它們分裂后，細(xì)胞不能正確地分離它們的染色體。”德國癌癥研究中心腫瘤學(xué)小組的首席研究員RocíoSotillo說。
PLK1是抑癌基因的事實可能會使醫(yī)學(xué)界重新審視以PLK1為靶標(biāo)的抗癌藥物，事實上，已經(jīng)有PLK1抑制劑作為抗癌藥進(jìn)入了臨床試驗。然而，西班牙國家癌癥研究中心細(xì)胞和癌癥研究小組負(fù)責(zé)人，本文的通訊作者M(jìn)arcos Malumbres博士相信，抑制PLK1仍然可能是一個有效的選擇。
Malumbres解釋說：“PLK1是抑癌基因這一事實并不意味著PLK1抑制劑不能有效對抗腫瘤，細(xì)胞增殖中的許多必需成分可用作抗癌的靶標(biāo)，盡管有些基因缺乏致癌活性，但癌細(xì)胞的分裂增殖依然離不開它們。”
這個研究團(tuán)隊還評估了PLK1基因作為一種腫瘤生物標(biāo)志物的可能，Guillermo de Cárcer說：“分清PLK1是致癌基因還是抑癌基因，以及深入了解這種基因的作用在臨床上是非常重要的，PLK1與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系也意味著它可能成為診療乳腺癌的腫瘤生物標(biāo)志物。”
參考資料：
Discovery of a new tumor suppressor previously thought to be an oncogene
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