2017年，來自于俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的Shoukhrat Mitalipov團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)文，首次利用CRISPR-Cas9技術(shù)成功修復(fù)人類胚胎中的一種致病突變。這一由來自中國、美國、韓國的科學(xué)家們合力完成的研究有望證明人類能夠安全、有效地糾正遺傳性疾病的缺陷基因。雖然這些被修改過的胚胎并未被允許繼續(xù)發(fā)育，更談不上移植入母體子宮，但是這一研究依然是一個里程碑。
這一進(jìn)展引起了極大的關(guān)注，同時也帶來了很多質(zhì)疑。批評者認(rèn)為，研究團(tuán)隊(duì)的證據(jù)并不具備說服力，而且從生物學(xué)角度看，這一突破似乎并不可信，同時也加劇了圍繞人類胚胎使用基因編輯技術(shù)預(yù)防疾病的爭議聲。
時隔一年，Shoukhrat Mitalipov團(tuán)隊(duì)在Nature期刊做出回復(fù)，利用新的數(shù)據(jù)應(yīng)對去年的質(zhì)疑之聲。
對此，Nature 發(fā)表了題為“Did CRISPR really fix a genetic mutation in these human embryos?”的評論，文章表示，無論接下來會發(fā)生什么，關(guān)于人類胚胎中是否有可能修復(fù)突變的疑問很可能會一直持續(xù)下去，直到其他研究人員能夠重復(fù)這一試驗(yàn)。但是不少國家并未同意胚胎編輯，所以這并非易事。
編輯胚胎、修復(fù)突變
Shoukhrat Mitalipov并不是第一個試圖糾正人類胚胎中致病突變的團(tuán)隊(duì)。早在2015年，中國的黃軍就教授就已經(jīng)打開先河——利用CRISPR技術(shù)在這些胚胎中編輯引發(fā)β-地中海貧血相關(guān)的基因HBB。
在他們的研究中，Shoukhrat Mitalipov團(tuán)隊(duì)選用了攜帶一個基因拷貝突變（MYBPC3，會導(dǎo)致肥厚型心肌?。┠行缘木?xì)胞，將其與捐贈的健康卵細(xì)胞結(jié)合，形成胚胎。考慮到人類攜帶每個基因的兩個拷貝（隨機(jī)選擇），研究人員最終獲得的58個胚胎中，約有一半攜帶突變的拷貝。對此，研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)尋找和修復(fù)攜帶的突變。
基因檢測結(jié)果顯示，在58個胚胎中，有42個胚胎擁有兩個正常的目標(biāo)基因拷貝，即沒有攜帶MYBPC3基因突變。如果沒有基因編輯，這一比例將遠(yuǎn)超預(yù)期。其中，只有一個經(jīng)過修改的胚胎包含一些經(jīng)過編輯和未經(jīng)編輯的細(xì)胞——這一現(xiàn)象被稱為嵌合現(xiàn)象，一直困擾著人類胚胎編輯研究。
在他們的試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)提供了MYBPC3一個正常的合成副本，作為CRISPR修復(fù)突變的模板。令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些來自于精子的突變，可以通過卵細(xì)胞中正常版本的MYBPC3實(shí)現(xiàn)錯誤糾正。這種以卵細(xì)胞基因組作為模板的過程并沒有被很好地理解，并且被認(rèn)為在基因編輯試驗(yàn)中很少發(fā)生。
爭議、挑戰(zhàn)
然而，許多批評人士質(zhì)疑這種說法的合理性，并對團(tuán)隊(duì)的結(jié)果提出了不同的解釋。
英國巴斯大學(xué)的胚胎學(xué)家Tony Perry認(rèn)為，早期胚胎的結(jié)構(gòu)不太可能讓卵子的基因組作為修復(fù)精子突變的模板。在受精后發(fā)育的最初階段，卵子和精子的遺傳物質(zhì)駐留在胚胎中不同的區(qū)域。他認(rèn)為，這一階段，基因組在細(xì)胞中是分開的。他課題組曾在小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，CRISPR在胚胎中可以極其迅速地發(fā)揮作用，因此不太可能以母親的基因組作為模板進(jìn)行早期糾正。
紐約Memorial Sloan Kettering癌癥中心的發(fā)育生物學(xué)家Maria Jasin和哥倫比亞大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Dieter Egli對此也表示了相同的質(zhì)疑，他們于8月3日在Nature期刊發(fā)表了評述文章。
另外，還有一些批評者認(rèn)為，CRISPR刪除了精子基因組中的MYBPC3及其周圍的一些基因信息，并不是真正修復(fù)了基因。如果缺失的DNA序列足夠大，Mitalipov團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用于胚胎的基因測試只能檢測到來源于母親的MYBPC3。這容易造成“假陽性結(jié)果”，即來源父親的突變副本已經(jīng)被糾正了，而事實(shí)上它們只是缺失。
澳大利亞阿德萊德大學(xué)的發(fā)育遺傳學(xué)家Paul Thomas帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)表了另一份評論，他們同樣認(rèn)為，當(dāng)CRISPR編輯小鼠胚胎時，這種缺失偶爾會發(fā)生。Paul Thomas說，Mitalipov團(tuán)隊(duì)還沒有完全解決大規(guī)模刪除的問題。他認(rèn)為，還需要看其他研究團(tuán)隊(duì)對胚胎編輯的結(jié)果。
參考資料：
Did CRISPR really fix a genetic mutation in these human embryos?
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