今年3月開始，羅氏公司的抗腫瘤藥赫賽汀在國內(nèi)多家醫(yī)院出現(xiàn)斷貨情況。羅氏公司表示，其已經(jīng)向國家藥監(jiān)局申請，將供給中國市場的赫賽汀的生產(chǎn)基地進(jìn)行轉(zhuǎn)移以提高產(chǎn)能，解決藥荒。

       筆者認(rèn)為，不論是產(chǎn)能問題還是產(chǎn)品調(diào)配問題，或是其他環(huán)節(jié)的問題，赫賽汀斷貨至少反映了一個(gè)問題，那就是——被支付能力所壓制的市場需求。

       這里，筆者借赫賽汀缺貨這一話題，對國內(nèi)靶向HER2的單克隆抗體藥物的研發(fā)現(xiàn)狀和布局情況進(jìn)行梳理，并對國內(nèi)未來幾年的市場狀況逐一展望。

       赫賽汀“家族”

       目前全球已經(jīng)上市的3個(gè)靶向HER2單克隆抗體原研藥（Herceptin、Perjeta和Kadcyla）都屬于羅氏公司，Perjeta和Kadcyla是羅氏延長Herceptin生命周期的兩種研發(fā)策略

       目前全球已經(jīng)上市的靶向HER2單克隆抗體原研藥有3個(gè)，分別是Herceptin（trastuzumab，曲妥珠單抗）、Perjeta（pertuzumab，帕妥珠單抗）和Kadcyla（trastuzumab emtansine，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物），均屬于羅氏公司。去年，這3個(gè)藥物的全球銷售額分別為70.14億、21.96億和9.14億瑞士法郎，五年復(fù)合增長率分別為3.6%、61.1%和40.6%，后兩者的增速明顯超過Herceptin。

       Herceptin目前已獲批的適應(yīng)癥包括：HER2陽性的早期乳腺癌的輔助治療、與紫杉醇聯(lián)用一線治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、單藥治療已接受過一種或多種化療方案的患者以及與化療藥物聯(lián)用治療先前未經(jīng)治療的HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管連接部癌癥。

       Perjeta獲批的適應(yīng)癥是與Herceptin及化療藥物聯(lián)用治療HER2陽性的、有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌等。也就是說，Perjeta的使用是基于Herceptin的聯(lián)合用藥。

       Kadcyla目前獲批的唯一適應(yīng)癥是先前接受Herceptin與紫杉醇的聯(lián)合用藥治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的HER2陽性的乳腺癌。Kadcyla的主要成分trastuzumab emtansine是在trastuzumab的基礎(chǔ)上連接小分子細(xì)胞毒 藥物研制而成。

       因此可以認(rèn)為，Perjeta和Kadcyla的研發(fā)是羅氏借助治療的層次性延長Herceptin生命周期的兩種不同策略（腫瘤耐藥性的出現(xiàn)、新適應(yīng)癥拓展、專利懸崖等多種因素都會(huì)影響Herceptin的市場前景）。從銷售情況來看，這兩種策略都取得了顯著的成效。

       近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫療法成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱門。而從已獲批藥物的適應(yīng)癥和臨床在研的適應(yīng)癥來看，乳腺癌和胃癌并未成為各大藥企免疫檢查點(diǎn)抑制劑爭相涉足的熱門領(lǐng)域。因此可以預(yù)見，在未來的幾年內(nèi)HER2陽性的乳腺癌和胃癌依然是靶向HER2抗體類藥物的天下（包括Herceptin及其衍生產(chǎn)品，以及其他靶向HER2的抗體類藥物）。

       國內(nèi)研發(fā)“三梯度”

       國內(nèi)在研的靶向HER2單克隆抗體藥物可分為3類：第一類是Herceptin的生物類似藥，第二類是Perjeta和Kadcyla的生物類似藥，第三類是同靶點(diǎn)創(chuàng)新藥

       文章《Cancer Statistics in China， 2015》基于國家癌癥登記中心的登記數(shù)據(jù)預(yù)測，2015年中國新增乳腺癌的發(fā)病人數(shù)約27.24萬人，胃癌發(fā)病人數(shù)約67.91萬人?？紤]HER2陽性患者的比例和中晚期患者的比例，國內(nèi)每年新增的適用HER2靶向藥治療的患者人數(shù)約有10萬人。而據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，自2002年赫賽汀進(jìn)口到國內(nèi)以來，增長迅速且穩(wěn)定，過去五年的復(fù)合增長率高達(dá)18%。可見，赫賽汀在國內(nèi)的市場遠(yuǎn)未得到覆蓋。于是，靶向HER2抗體類藥物的研發(fā)如火如荼。

       赫賽汀生物類似藥研發(fā)方面，根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心的數(shù)據(jù)，截至2018年上半年，共有9家企業(yè)申報(bào)了Herceptin生物類似藥的臨床試驗(yàn)（不包括撤回批件的企業(yè)）。

       從臨床試驗(yàn)進(jìn)度來看，復(fù)宏漢霖、安科生物和沃森生物（嘉和生物）進(jìn)度最快。復(fù)宏漢霖的赫賽汀生物類似藥HLX02正在進(jìn)行包括歐洲國家在內(nèi)的國際多中心臨床Ⅲ期試驗(yàn)，日前該公司宣布與英國Accord Healthcare Limited簽約，授權(quán)該公司在歐洲53個(gè)國家和中東及北非地區(qū)17個(gè)國家對HLX02進(jìn)行獨(dú)家商業(yè)化，顯示出復(fù)宏漢霖對HLX02的信心以及國際化的視野和雄心。安科生物和嘉和生物的相應(yīng)生物類似藥的Ⅲ期臨床也在進(jìn)行中，獲批也是大概率事件。

       Perjeta和Kadcyla的生物類似藥方面，國內(nèi)申報(bào)相對較少，截至2018年上半年能夠查到的臨床批件共4個(gè)。

       這幾個(gè)申報(bào)品種中，齊魯制藥的重組抗HER2結(jié)構(gòu)域Ⅱ人源化單克隆抗體注射液為Perjeta的生物類似藥，已進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗(yàn)（CTR20170991），登記信息顯示其適應(yīng)癥為晚期乳腺癌。其他3個(gè)品種為Kadcyla的類似藥，筆者目前尚未查到臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息。

       而靶向HER2的創(chuàng)新抗體藥物，截至2018年上半年有8家企業(yè)就8個(gè)品種申報(bào)臨床試驗(yàn)，其中進(jìn)度最快的是榮昌生物的ADC藥物，目前Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在招募患者，適應(yīng)癥為HER2陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（CTR20180492）和尿路上皮癌（CTR20180438）。

       這些創(chuàng)新型的HER2靶向性抗體類型以ADC藥物為主，共有4個(gè)。也有單克隆抗體（麗珠單抗的重組抗HER2結(jié)構(gòu)域Ⅱ人源化單克隆抗體注射液），還有近年來興起的雙特異性抗體（友芝友和康寧杰瑞的產(chǎn)品）。另外，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院、廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院等單位也在開發(fā)靶向HER2的CAR-T療法。

       預(yù)判國內(nèi)研發(fā)競爭力

       未來幾年，國內(nèi)HER2陽性的乳腺癌和胃癌的市場以赫賽汀與其生物類似藥的競爭為主旋律。Perjeta和Kadcyla的生物類似藥的表現(xiàn)取決于原研藥的推廣情況，創(chuàng)新型的抗體藥物可能也會(huì)逐步擁有自己的一席之地

       赫賽汀的生物類似藥

       【關(guān)鍵點(diǎn)】降價(jià)幅度

       去年7月，赫賽汀進(jìn)入國家醫(yī)保乙類目錄，談判價(jià)格為7600元/支，相比原中標(biāo)價(jià)下降了67%。參照國外的市場滲透情況和國內(nèi)的支付環(huán)境，筆者認(rèn)為生物類似藥只有最終價(jià)格相比原研藥至少降低15%，才可能具有競爭優(yōu)勢。相信，控制生產(chǎn)成本和營銷成本進(jìn)而控制價(jià)格，并通過談判進(jìn)入醫(yī)保，是國內(nèi)這些赫賽汀生物類似藥項(xiàng)目已進(jìn)入開發(fā)后期的企業(yè)所要著重考慮的問題。

       據(jù)國內(nèi)券商測算，國內(nèi)曲妥珠單抗的市場規(guī)模約為55億元，如果生物類似藥的價(jià)格降幅為15%～30%，市場滲透達(dá)到30%～50%，則其市場規(guī)模約在20億～32億元之間。復(fù)宏漢霖、安科生物和嘉和生物的生物類似藥研發(fā)最為領(lǐng)先，可能率先進(jìn)入市場，3家企業(yè)爭奪，這一市場還是非常有吸引力。當(dāng)然，也需要關(guān)注國外上市的生物類似藥如Ogivri的跨國競爭。

       Perjeta和Kadcyla的生物類似藥

       【關(guān)鍵點(diǎn)】原研藥推廣情況

       從Perjeta和Kadcyla的使用方式來看，這兩個(gè)同靶點(diǎn)的新型抗體藥物的使用都是基于與Herceptin的聯(lián)合使用。目前Herceptin在全球范圍內(nèi)處于一線用藥的位置，Perjeta需要與Herceptin聯(lián)合使用，而Kadcyla則明顯是Herceptin單藥或與化療藥物聯(lián)合用藥之后的二線用藥。

       筆者認(rèn)為，出于既有的用藥策略，這樣的用藥層次在國內(nèi)也不會(huì)有大的改變，因此Perjeta和Kadcyla的生物類似藥應(yīng)該與原研藥一樣，不會(huì)與赫賽汀競爭一線用藥的地位，而是與原研藥Perjeta和Kadcyla競爭聯(lián)合用藥和二線用藥的市場。

       因此，Perjeta和Kadcyla的生物類似藥未來的市場表現(xiàn)取決于原研藥的推廣情況。Perjeta和Kadcyla的銷售額近五年的復(fù)合增長率分別達(dá)61.1%和40.6%，增長迅速，逐步放量的趨勢非常明顯。但由于Perjeta是與Herceptin聯(lián)合用藥，而Kadcyla的定價(jià)較高，因此對于國內(nèi)市場而言，也需要生物類似藥有相當(dāng)?shù)慕祪r(jià)幅度，才能使得廣大患者可以承受。

       創(chuàng)新抗體藥

       【關(guān)鍵點(diǎn)】更優(yōu)療效或“非劣”療效比降價(jià)幅度

       相比生物類似藥，創(chuàng)新藥研發(fā)的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更大，市場情況也要依適應(yīng)癥和相應(yīng)臨床效果而定，變數(shù)更大。對于創(chuàng)新藥，其競爭優(yōu)勢是具有更優(yōu)的臨床效果或提供突破性的治療方式。

       靶向HER2的創(chuàng)新單克隆抗體或ADC藥物，臨床效果無法預(yù)測，市場推廣存在變數(shù)，與既有藥物相比同時(shí)承受研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和市場風(fēng)險(xiǎn)。唯有在效果非劣的情況下降低價(jià)格或者在價(jià)格相差不大的情況下顯示臨床數(shù)據(jù)的差異化，才有可能擁有生存空間。

       友芝友的靶向HER2和CD3的雙特異性抗體是近年來較為流行的抗體藥物新形式，在保留抗體藥物原有作用機(jī)制的前提下引導(dǎo)T細(xì)胞的殺傷作用，實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫。目前這類設(shè)計(jì)在全球范圍內(nèi)正在廣泛確證之中，希望能給患者帶來更好的治療效果。

       康寧杰瑞的注射用重組人源化抗HER2雙特異性抗體和上海醫(yī)藥的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體組合物本質(zhì)上與Herceptin/Perjeta聯(lián)合用藥是一樣的思路，臨床效果上有希望實(shí)現(xiàn)明顯的差異化。

       CAR-T治療也是近年來興起的治療方法。對于靶向HER2的CAR-T療法而言，由于適應(yīng)癥是實(shí)體瘤，治療效果有待驗(yàn)證。另外，在國內(nèi)，支付能力的羸弱可能會(huì)嚴(yán)重制約細(xì)胞治療的市場推廣。因此，筆者認(rèn)為，CAR-T治療在未來數(shù)年內(nèi)都很難在國內(nèi)成為靶向HER2的一線療法。

       結(jié)語<<<

       隨著羅氏增加產(chǎn)能，赫賽汀“藥荒”現(xiàn)象會(huì)逐步緩解；加之未來生物類似藥的逐個(gè)上市，價(jià)格進(jìn)一步降低，國內(nèi)市場有望建立一個(gè)更為正?；乃幤饭┣箨P(guān)系。