8月10日，美國FDA宣布批準(zhǔn)第一款基于RNA干擾（RNAi）技術(shù)的治療藥物——patisiran，適用于一種損傷心臟、神經(jīng)功能的罕見病。其中，RNAi技術(shù)可以針對性沉默與疾病相關(guān)的特定基因，從而阻止致病蛋白的表達。
這是自20年前RNAi技術(shù)被發(fā)現(xiàn)以來，首個被證實有臨床價值并獲批上市的RNAi藥物。“它是RNAi領(lǐng)域的一大里程碑。” RXi制藥公司的業(yè)務(wù)開發(fā)部主管 James Cardia評價道。
首個RNAi藥物
Patisiran由Alnylam公司研發(fā)通過沉默與罕見疾病——遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hereditary transthyretin amyloidosis）有關(guān)的基因，阻止突變的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）在體內(nèi)積累，進而防止心臟和神經(jīng)功能受損。遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性影響著全世界約5萬人的健康和生命，患者從癥狀發(fā)作開始時，平均壽命為2.5 - 15年。
Alnylam通過將裝載有短鏈干擾RNAs的脂質(zhì)納米顆粒注入肝 臟，阻止異常蛋白表達。2017年，Patisiran曾獲FDA突破性療法認(rèn)定。
在巴西利亞大學(xué)研究RNAi的Ricardo Titze-de-Almeida認(rèn)為，這一款藥物的獲批意味著藥理學(xué)教科書需要重新編寫。“未來，我們將獲得更多的此類藥物。”他預(yù)期道。
20年努力
1998年，科學(xué)家們首次在線蟲體內(nèi)證實RNA干擾沉默基因的成果。2002年，Alnylam成立。4年后，RNAi領(lǐng)域的兩位杰出科學(xué)家——斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Andrew Fire、馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Craig Mello榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
但是，將RNAi技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)，科學(xué)家們首先需要解決：如何將RNA分子安全有效的運送至目標(biāo)器官？他們需要找到一種方法阻止RNA在血液中降解，防止它被腎 臟過濾掉，并允許其離開血管從而擴散至組織中。“事實證明，這是一個遠比我們預(yù)期要困難得多的問題。” 致力于RNAi研發(fā)的Dicerna公司首席執(zhí)行官Douglas Fambrough表示道。
隨著研究頻頻受挫，投資者們開始失去信心。2008年，紐約投資銀行Piper Jaffray的分析師Edward Tenthoff建議他的客戶停止購買Alnylam股票，他表示：“我們在技術(shù)上看到了希望，卻沒辦法兌現(xiàn)。”
到2010年，大型制藥公司都對RNAi藥物研發(fā)失去興趣。2016年，RNAi領(lǐng)域再受重創(chuàng)——Alnylam的在研藥物在一項臨床試驗中出現(xiàn)了患者死亡事件，于是放棄了其領(lǐng)先的一個RNAi項目。
但是絕境逢生，包括Alnylam在內(nèi)的一些RNAi公司開始解決RNA運輸?shù)膯栴}，Tenthoff開始鼓勵投資者再次購買股票。Alnylam嘗試了許多傳遞途徑和目標(biāo)器官，例如將RNA分子包裹在脂肪納米顆粒中，或者通過化學(xué)修飾RNA以確保其能夠安全度過血液循環(huán)。
RNAs以這些方式被保護，并被注射到血液中，往往會在腎 臟和肝 臟中積累。這促使公司研究了主要由肝 臟產(chǎn)生的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin）。在臨床試驗中，225名表現(xiàn)出神經(jīng)損傷跡象的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者在接受治療之后，平均步行速度顯著提高。而安慰劑組的行走速度下降。
未來
紐約洛克菲勒大學(xué)的生物化學(xué)家、公司聯(lián)合創(chuàng)始人Thomas Tuschl認(rèn)為，未來我們能夠超越肝 臟。Quark制藥公司正在檢測針對腎 臟、眼睛中的蛋白質(zhì)的RNAi療法，而位于加州帕薩迪納的Arrowhead制藥公司正在研發(fā)一種可吸入式的RNAi療法，用于治療囊性纖維化。
“對于RNAi的未來，我從來沒有像現(xiàn)在這樣樂觀過。” Fambrough表示道。
RNA傳遞技術(shù)的進步也可能讓開發(fā)基于CRISPR-Cas9技術(shù)的基因編輯療法的研究人員受益。和之前的RNAi一樣，CRISPR-Cas9已經(jīng)成為遺傳學(xué)實驗室的一種常見工具。但是距離真正臨床應(yīng)用，CRISPR依然有很長的路要走——類似于傳統(tǒng)藥物，RNAi療法會隨著時間的推移而分解。然而，基因編輯的目的是永久性的，這無疑放大了對安全性的擔(dān)憂。
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