最近Sloan的一個(gè)科研小組在《自然生物技術(shù)》發(fā)表一項(xiàng)聯(lián)合CAR-T和PD-1抑制劑的研究結(jié)果。作者發(fā)明一種能表達(dá)小鼠和人PD-L抗體片段（單鏈可變區(qū)，scFv。小鼠為RMP1-14，人為E27）的CAR-T，分別針對(duì)兩種腫瘤抗原（淋巴瘤的CD19、卵巢癌的MUC16）。作者在同種、異種兩類小鼠模型中顯示這種PD-1/CAR-T一體療法比CAR-T與PD-1抗體復(fù)方效果一樣或者更好。CAR-T因?yàn)楸磉_(dá)腫瘤抗原所以可以在腫瘤組織富集、分泌PD-1抗體，作者顯示分泌的PD-1抗體片段不僅可以保護(hù)這些CAR-T、也可以保護(hù)腫瘤組織內(nèi)其它T細(xì)胞，但基本不會(huì)逃逸到血液中。而CAR-T因?yàn)橛辛薖D-1抗體保護(hù)也壽命更長(zhǎng)、更有效對(duì)抗TME的免疫抑制。
藥源解析
CAR-T和PD-1抑制劑是過去10年新藥行業(yè)最重要的兩個(gè)技術(shù)進(jìn)展，但盡管威力巨大也確實(shí)各有各的缺點(diǎn)。CAR-T目前只上市兩個(gè)血液腫瘤產(chǎn)品，在實(shí)體瘤雖然偶爾有成功報(bào)道如前年針對(duì)IL13R的腦瘤CAR-T、但尚無(wú)大規(guī)模有效的實(shí)體瘤CAR-T療法。一個(gè)主要原因是腫瘤TME的免疫抑制環(huán)境，除了免疫抑制細(xì)胞如TAM和Treg外也有細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫抑制如PD-L1。PD-1抗體雖然適應(yīng)癥寬很多但多數(shù)腫瘤應(yīng)答率在20%左右，一個(gè)重要因素是腫瘤TME里面缺少腫瘤特異T細(xì)胞。CAR-T需要在TME中對(duì)抗免疫抑制、而PD-1需要在TME中有足夠的腫瘤特異T細(xì)胞，這個(gè)技術(shù)一石二鳥、用一種設(shè)計(jì)解決了這兩個(gè)療法面臨的主要問題。
根據(jù)觀察角度不同這個(gè)技術(shù)即可看作CAR-T隨身帶了PD-1抗體作為保鏢、也可看做PD-1抗體配備了靶向遞送的CAR-T運(yùn)輸車。在體外與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中表達(dá)PD-1抗體的CAR-T殺傷力更強(qiáng)，分泌的抗體片段可以與旁觀表達(dá)PD-L1的T細(xì)胞結(jié)合。在體內(nèi)試驗(yàn)中與PD-1抗體、CAR-T比較，這個(gè)表達(dá)PD-1抗體片段的CAR-T在不同腫瘤模型顯示更大生存優(yōu)勢(shì)，即使與二者的復(fù)方組合比也至少療效等同、在部分模型顯示優(yōu)勢(shì)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中這類CAR-T分泌的PD-1抗體片段也保護(hù)旁觀T細(xì)胞。雖然分泌的PD-1抗體可以在腫瘤組織內(nèi)部活動(dòng)并與CAR-T以外的T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，但作者利用熒光標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)極少有抗體片段進(jìn)入血液循環(huán)，所以與系統(tǒng)給藥的PD-1抗體比可能全身**更低。
作者雖然測(cè)定了這些抗體片段的結(jié)合力（nM水平）、但沒有公布有效濃度CAR-T分泌的PD-1抗體片段在腫瘤組織的內(nèi)藥物濃度，所以PK/PD有點(diǎn)疑問。但是注射CAR-T的小鼠對(duì)另一種不相干惡黑腫瘤（B16F10）也有殺傷作用說明分泌的PD-1抗體片段確實(shí)達(dá)到了治療濃度。另外血液中沒有檢測(cè)到抗體片段不知是否與該抗體片段穩(wěn)定性有關(guān)，因?yàn)槠浒胨テ谝矝]有公布。文章最后說這個(gè)技術(shù)可以用在其它免疫療法如LAG-3、TIM-3、CTLA-4上，這不知是否會(huì)對(duì)以后專利申請(qǐng)有影響、無(wú)論誰(shuí)開發(fā)這些技術(shù)。以前曾發(fā)生過因?yàn)橛腥俗烨氛f某種結(jié)構(gòu)改造顯然可以提高活性，結(jié)果后來(lái)真成藥了有人拿這句話作為證據(jù)打官司說該發(fā)明缺乏創(chuàng)造性。
這些研究結(jié)果如能在人體重復(fù)將是重要進(jìn)展。靶向遞送抗癌藥物雖然是個(gè)熱門研究領(lǐng)域但真正能顯示能在腫瘤組織富集的遞送系統(tǒng)十分有限。我一直以為藥物即使真正遞送到腫瘤組織也會(huì)逃逸到外周，但今天這個(gè)研究顯示這種外逃至少對(duì)PD-1抗體片段很不顯著。CAR-T進(jìn)入實(shí)體瘤還有脫組織**這個(gè)大問題，但如果解除免疫抑制能令部分實(shí)體瘤適合CAR-T治療也是重大進(jìn)展。這個(gè)設(shè)計(jì)令PD-1、CAR-T這兩個(gè)重要技術(shù)取長(zhǎng)補(bǔ)短、抱團(tuán)取暖，即使只有部分能在臨床重復(fù)也是不錯(cuò)的技術(shù)。
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