癌癥仍是人類(lèi)健康的第一大殺手，據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)統(tǒng)計(jì)，2012年，全球新發(fā)病例為1410萬(wàn)，癌癥相關(guān)死亡人數(shù)為820萬(wàn)。2012年，57％的新增癌癥病例發(fā)生在世界欠發(fā)達(dá)地區(qū)，包括中美洲和非洲及亞洲部分地區(qū)， 65％的癌癥死亡也發(fā)生在這些地區(qū)。僅2018年，癌癥新增病例就超過(guò)170萬(wàn)人次，到2030年，預(yù)計(jì)每年新發(fā)癌癥病例數(shù)將增加到2360萬(wàn)。
近年來(lái)，抗腫瘤藥物收益越來(lái)越大，2017年，全球癌癥治療費(fèi)用已經(jīng)超過(guò)1330億美元，比2013年增長(zhǎng)近960億美元。有研究稱(chēng)，未來(lái)五年內(nèi)，該領(lǐng)域研發(fā)資金能達(dá)到1800-2000億美元，5年復(fù)合增長(zhǎng)率為10%-13%。
在過(guò)去5年，有63個(gè)抗腫瘤藥物被批準(zhǔn)，涵蓋24種不同的腫瘤類(lèi)型。2017年，有14個(gè)藥物被批準(zhǔn)上市，其中有11個(gè)藥物被美國(guó)FDA授予突破性療法資格，并且該組藥物的整體緩解率超過(guò)50%，顯著提高患者的生存率，提高患者的生活質(zhì)量。PD-1 與PD-L1抑制劑自2014年上市以來(lái)，已經(jīng)牢牢占據(jù)了巨大份額，將來(lái)市場(chǎng)前景依然廣闊，至2017年，該類(lèi)藥物已應(yīng)用于23種癌癥的治療，并首次用于肺癌的治療。
臨床研究管線
目前，有超過(guò)700種藥物正進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段，比十年前增加了60%。有超過(guò)33%的藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，以患者的生物標(biāo)志物作為指導(dǎo)，比之前臨床試驗(yàn)更合理與精準(zhǔn)化。處在I 或 II期臨床試驗(yàn)中，有近一半的藥物是與免疫治療有關(guān)的，涵蓋34種腫瘤類(lèi)型。在2016年，I 與III期臨床試驗(yàn)的成功率分別為66%與73%，而II期試驗(yàn)的成功率僅為30%。從臨床試驗(yàn)時(shí)間看，整個(gè)臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與所需人數(shù)則越來(lái)越少。2017年批準(zhǔn)的藥物中，從專(zhuān)利申請(qǐng)到藥物批準(zhǔn)上市的時(shí)間為14年，稍快于2013年。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑
免疫細(xì)胞可以有效殺死腫瘤細(xì)胞，但是有些腫瘤細(xì)胞破壞了免疫檢查點(diǎn)參與PD-1(細(xì)胞程序性死亡蛋白-1)的信號(hào)通路。PD-1抑制劑可以協(xié)助消滅那些過(guò)度表達(dá)PD-1蛋白能逃脫免疫監(jiān)控的腫瘤細(xì)胞。繼2011年推出Ipilimumab(一種抗CTLA4藥物)之后，兩種備受期待的抗PD-1藥物(Keytruda和Opdivo)于2014年底推出，用于治療黑色素瘤。2016年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)基因泰克的Atezolizumab用于治療膀胱癌與非小細(xì)胞肺癌。2017年，輝瑞公司研發(fā)的Avelumab被批準(zhǔn)上市，用于轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma，一種罕見(jiàn)且具有高度侵襲性 皮膚癌)，同年底該藥又被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療。同年，阿斯利康的Durvalumab被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。
作為新型療法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑有廣闊的發(fā)展空間，2017年，該類(lèi)藥物已應(yīng)用于23種癌癥的治療，并首次用于肺癌的治療。被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的該類(lèi)藥物中，大多數(shù)被用于治療黑色素瘤、膀胱癌、肺癌等類(lèi)型，且這些療法一半以上用于肺癌的治療，Keytruda和Opdivo均可用于肺癌化療用藥，且Keytruda為一線用藥。利用免疫抑制點(diǎn)組合療法在黑色素瘤治療中越來(lái)越常見(jiàn)。
下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑有300多個(gè)藥物正處在各個(gè)階段的臨床試驗(yàn)中，多數(shù)類(lèi)別為CTLA4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CD19/CD3抗體、IDO(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase)抑制劑。其中PD-1/PD-L1占比最多，達(dá)到58%，CD19/CD3 抗體約8%處在I 或 II期臨床試驗(yàn)中。IDO抑制劑則有17%處在臨床III期試驗(yàn)中，有2%處在I 或 II期臨床試驗(yàn)中。
除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其他療法如**、carT細(xì)胞療法、溶瘤病毒等。目前carT細(xì)胞療法如Tisagenlecleucel、Axicabtagene ciloleucel特異性靶向B淋巴細(xì)胞CD19，用于治療難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。第二代carT細(xì)胞療法仍在研究中，約有90%的患者癥狀緩解。
未來(lái)6年最暢銷(xiāo)藥物前五
在未來(lái)6年內(nèi)，Keytruda的銷(xiāo)售額將超過(guò)Revlimid，超過(guò)120億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為19%，居最暢銷(xiāo)的抗腫瘤藥物第一位。Revlimid的專(zhuān)利將于2019年到期，屆時(shí)會(huì)有仿制藥與其競(jìng)爭(zhēng)，Revlimid的銷(xiāo)售壓力會(huì)有所增加，但該藥具有廣泛的適應(yīng)癥，讓其在今后一段時(shí)間內(nèi)繼續(xù)保持優(yōu)勢(shì)地位。預(yù)計(jì)2024年銷(xiāo)售額將達(dá)到119億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為6%，屈居第二位。排在第三位的是Opdivo，該藥與Keytruda作用靶點(diǎn)相同，均為PD-1抑制劑，2017年銷(xiāo)售額為57億美元，預(yù)計(jì)2024年，其銷(xiāo)售額為114億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為10%。排在第四位的是Imbruvica，它是首個(gè)上市的布魯頓型酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制劑。2017年銷(xiāo)售額為31億美元，預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)2024年，其年銷(xiāo)售額達(dá)到96億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為17%。處在第五位的是Ibrance，它是CDK 4&6(Cyclin-dependent kinases 4&6)抑制劑，于2017年5月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其2017年銷(xiāo)售額為31億美元，預(yù)計(jì)2024年其銷(xiāo)售額為83億美元。
總結(jié)
抗腫瘤藥物研發(fā)是藥物研發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域，不僅因?yàn)槠涫鼙娙藬?shù)廣，并且其投資效益高。2017年抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目超過(guò)700個(gè)，有一半項(xiàng)目為免疫療法，可以看出免疫治療有廣闊的應(yīng)用前景。目前，PD-1抑制劑Keytruda與Opdivo增長(zhǎng)潛力巨大，在未來(lái)幾年將位居抗腫瘤藥物前列。在研CD19抑制劑藥物JCAR017目前正處于臨床II期階段，未來(lái)幾年有可能上市成功，也具有廣闊的發(fā)展空間。
參考資料：
1.Global Oncology Trends 2018
2.EvaluatePharma World Preview 2018, Outlook to2024
3.https://www.nih.gov/
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