8月15日，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主任Francis S. Collins博士和美國FDA局長Scott Gottlieb博士在《The New England Journal of Medicine》（新英格蘭醫(yī)學雜志）發(fā)表聯(lián)合署名文章，闡述NIH和FDA對治療人類疾病的基因療法監(jiān)管政策的變化趨勢，以適應基于基因療法、基因編輯等新興生物技術的醫(yī)療產品的上市管理新需求。在今天的這篇文章中，藥明康德微信團隊也將為各位讀者整理分享這些新政策的具體內容。
為促進安全有效的人類基因療法上市，美國NIH和FDA提議作出新的努力，鼓勵在這一迅速發(fā)展的領域取得進一步發(fā)展。
50年前，隨著重組DNA技術取得開創(chuàng)性進展，我們首次認識到直接改變人類基因的潛力。在對這項技術的倫理、法律和社會影響進行激烈討論之后，NIH在1974年成立了重組DNA咨詢委員會（Recombinant DNA Advisory Committee， RAC）。RAC最初的使命是對于使用操縱核酸的新興技術開展的研究，向NIH主任提供建議——這一使命后來擴大到涵蓋對人類基因治療方案的審查和討論。1990年，F(xiàn)DA批準了美國首個人類基因療法試驗，在馬里蘭州貝塞斯達的NIH臨床中心進行，治療腺苷脫氨酶缺乏癥的兒科患者。
盡管一開始沒發(fā)生重大的安全性問題，但在20世紀90年代，許多關于基因治療安全性和有效性的問題仍未得到解答。1999年，在一項關于鳥氨酸轉氨甲酰酶缺乏癥基因療法的安全性臨床研究中，發(fā)生名為Jesse Gelsinger的患者因為免疫過激反應而死亡的事件，基因療法帶來的未知引發(fā)了公眾的極大關注。這一不幸的死亡案例導致政府對這一領域進行更仔細的審查，更加注重公開對話和加強監(jiān)管。
從那時起，在政府機構、學術機構和贊助機構的支持下，開展了大量與基因治療相關的科學研究。這些投入增加了對疾病的基本生物學、基因遞送的方法以及潛在不良事件的了解。在安全預防措施改進以及基因轉移效率和遞送方面也都取得了長足進步。
隨著科學的進步，這些創(chuàng)新能力的應用，基因治療從最早期的試驗中產生部分效果，發(fā)展到在臨床中產生可測量的益處。2017年，F(xiàn)DA批準了首批三種基因治療產品在美國上市。兩種是基于細胞的基因療法——嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）——在臨床試驗中表現(xiàn)出了對抗癌癥的顯著療效。第三種是首個獲批的體內給藥的基因治療產品，治療RPE65基因突變引起的視網膜營養(yǎng)不良癥，也是首個針對特定基因疾病的藥物。鑒于該領域的快速發(fā)展，以及考慮到FDA目前收到的基因治療研究新藥申請（IND）超過700個，我們可以期待基因療法會成為未來疾病的主要治療手段。
盡管我們還需要深入了解基因療法技術的安全性和有效性，但目前已有許多有前景的新方法在不斷涌現(xiàn)。例如，基因組編輯的出現(xiàn)為治療具有挑戰(zhàn)性或不能用基因轉移技術解決的疾病開辟了新的可能性。使用鋅指核酸酶（ZFNs），轉錄激活樣因子核酸酶（TALENs）和大范圍核酸酶編輯基因的能力已經有數(shù)十年歷史。但5年前，隨著CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，基因編輯領域取得了巨大飛躍。目前已經有了首個ZFNs基因組編輯方法治療亨特綜合征的體內臨床試驗，也有臨床試驗正在探索CRISPR-Cas9和TALENs基因編輯方法用于T細胞免疫治療。估計很快就會有第一個治療鐮狀細胞病的臨床試驗。
隨著基因療法的不斷變化，美國聯(lián)邦政府也必須建立相應的監(jiān)管措施。多年來，隨著我們對基因療法科學進展及風險的了解不斷增加，監(jiān)管系統(tǒng)也發(fā)生變化（見下圖時間軸）。例如，在Gelsinger去世后，NIH和FDA合作開發(fā)了基因修飾臨床研究信息系統(tǒng)（Genetic Modification Clinical Research Information System， GEMCRIS），該數(shù)據庫旨在跟蹤基因治療產品，監(jiān)測該領域的趨勢，并開設面向公眾的網站提供信息透明度。2018年7月，F(xiàn)DA發(fā)布了一套與基因治療相關的指導文件草案，就某些領域的制造問題、長期隨訪和臨床開發(fā)路徑提出了新的指導意見，涉及血友病、眼科適應癥和罕見病。
不過，要安全地推動基因療法發(fā)展還需要更多的改革，現(xiàn)在正是重新評估美國基因療法試驗監(jiān)管制度的適當時機。NIH、FDA和研究機構都采取了加強監(jiān)管的行動，其中也出現(xiàn)了一些重復工作。例如，在提交初始議定書、年度報告、修正案和嚴重不良事件報告方面出現(xiàn)了大量重復。最初，這些重復——不影響其他生物醫(yī)學研究領域——被視為統(tǒng)一的報告，使FDA能夠在與申辦者保密的同時進行監(jiān)管，并使NIH保持研究的透明度。但ClinicalTrials.gov的干預，使公共和私人贊助進行的許多基因治療試驗變得很透明。
在FDA和NIH的管理層看來，現(xiàn)在已經沒有足夠的證據表明基因治療的風險完全獨特和不可預測——或者說該領域仍然需要特殊的監(jiān)管，比如落在我們現(xiàn)有的安全監(jiān)管框架之外。雖然科學和安全挑戰(zhàn)仍然存在——提高基因轉移和基因編輯效率，解決免疫反應和細胞因子釋放綜合征，以及基因編輯、遞送和脫靶效應，但是每個研究領域都會面臨獨特的挑戰(zhàn)。即使我們對基因療法的理解有所進步，醫(yī)療產品的總體安全監(jiān)管框架也會不變。用來解決其他科學領域的管理方法也非常適合基因治療。
事實上，NIH已經開始把基因療法整合到現(xiàn)有的監(jiān)管系統(tǒng)中，改變NIH關于重組或合成核酸分子研究的指南，并修改RAC的作用。2013年，NIH要求美國醫(yī)學研究所評估RAC對基因治療方案的審查，2016年，NIH采取評估建議，將RAC審查限制在引發(fā)特殊問題的人類基因治療方案。自從這一變化生效以來，NIH判定275個協(xié)議中只有3個需要RAC審查。
2018年8月17日《Federal Register》提出的變更中，NIH和FDA希望通過進一步限制NIH和RAC在評估基因治療方案和審查其安全性信息方面的作用，從而減少重復的監(jiān)管負擔。具體而言，將不再要求RAC對人類基因治療方案進行審查。此外，還將修訂機構生物安全委員會（Institutional Biosafety Committees）的職責，這些委員會對這類研究進行地方性監(jiān)管，確保對人類基因治療方案的審查與對NIH指南中其他研究的審查相一致。這樣的精簡也會適當?shù)貙IH指南的重點放在實驗室生物安全上。
因此，我們有望恢復RAC創(chuàng)立的**。其最初的目標就是向NIH主任提出關于新興生物技術的科學、安全和倫理方面的建議。隨著重組DNA領域之外的其他新生物技術的不斷出現(xiàn)，RAC的作用必須變化。
NIH想把RAC作為當今新興生物技術的顧問委員會，如基因編輯，合成生物學和神經科技，同時希望確保其透明度。NIH和FDA期待與所有的利益相關者合作來實施這些改變。我們有共同的目標：推進科學和人類健康，加速提供安全有效的基因療法，以及未來生物技術可能帶來的許多有前景的新醫(yī)學產品。
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