8月27日，百濟(jì)神州官網(wǎng)宣布《中國藥監(jiān)局接受zanubrutinib用于復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的首個(gè)新藥申請(qǐng)》，表示該公司首個(gè)布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑zanubrutinib用于復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的NDA已獲得國家藥監(jiān)局（CNDA）的受理，這即將成為百濟(jì)神州首個(gè)自主研發(fā)上市的產(chǎn)品。
B細(xì)胞惡性淋巴治療，BTK抑制劑功不可沒
布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是B細(xì)胞抗原受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵激酶，參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細(xì)胞的生存及擴(kuò)散中起著重要作用，是目前臨床研究治療B細(xì)胞類腫瘤的研發(fā)熱點(diǎn)。
目前已上市BTK抑制劑有兩個(gè)。伊布替尼（Ibrutinib）作為首個(gè)上市的第一代的BTK抑制劑，由Pharmacyclics和J&J公司合作開發(fā)，于2013年11月被美國FDA首批上市，到目前為止，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)以及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，該產(chǎn)品于2017年08月30日獲CNDA批準(zhǔn)用于單藥治療既往至少接受過一種治療的CLL/SLL和CML治療，但在長期用藥治療中約20%~30%的患者出現(xiàn)耐受。
另一個(gè)獲批產(chǎn)品是阿斯利康的第二代BTK抑制劑Acalabrutinib，2017年10月31日獲FDA批準(zhǔn)上市用于既往至少接受過一線治療失敗的MCL患者。Acalabrutinib作為第二代BTK抑制劑，相比于第一代的依魯替尼，具有更高的藥物選擇性，降低了副作用。
Zanubrutinib療效突出，百濟(jì)神州力圖打造其成為Best In Class
Zanubrutinib是百濟(jì)神州開發(fā)的第二代BTK抑制劑，又名BGB-3111（以下用此代號(hào)簡(jiǎn)稱），開發(fā)制劑為膠囊劑，具有治療多種B細(xì)胞惡性淋巴實(shí)體和血液腫瘤的療效。前期臨床前數(shù)據(jù)表明，BGB-3111在抑制BTK方面比伊布替尼更具選擇性，對(duì)于EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等其他激酶抑制脫靶現(xiàn)象比伊布替尼少，2-70倍濃度的才能達(dá)到1倍伊布替尼所產(chǎn)生的作用，因此具有更好的安全性和耐受性；同時(shí)，臨床前動(dòng)物研究也表明，BGB-3111具有很好的口服生物利用度，每日一次給藥80mg相當(dāng)于伊布替尼每日一次給藥560mg， 40mg的BGB-3111游離藥物濃度與560mg的伊布替尼相當(dāng)。
百濟(jì)神州早在2014年8月已在澳大利亞啟動(dòng)了針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤患者的多中心、非盲和劑量遞增I期臨床試驗(yàn)，在2015年美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)初步臨床數(shù)據(jù)口頭報(bào)告中指出， BGB-3111單藥治療對(duì)CLL的總應(yīng)答率高達(dá)93%，對(duì)MCL的應(yīng)答率達(dá)80%，相對(duì)伊布替尼對(duì)于這兩個(gè)適應(yīng)癥的應(yīng)答率分別為66%和43%，提示BGB-3111可能會(huì)比伊布替尼有更好的療效。
從開發(fā)之初，百濟(jì)神州已將該產(chǎn)品作為一個(gè)全球開發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行推進(jìn)，并同時(shí)進(jìn)行中美申報(bào)，開展多項(xiàng)全球多中心臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品早在2015年6月已獲得美國FDA的IND批準(zhǔn)，在2016年6-7月，F(xiàn)DA還先后授予BGB-3111治療MCL、WM、CLL的孤兒藥認(rèn)定資格；2018年7月獲得FDA的快速通道資格用于治療WM，這都為后續(xù)該產(chǎn)品的FDA上市申請(qǐng)?zhí)峁┝藦?qiáng)有力的保證。
在中國，百濟(jì)神州于2015年2月向CNDA提交了IND申請(qǐng)，2016年2月獲得臨床試驗(yàn)批件，5月13日，公司啟動(dòng)BGB-3111在國內(nèi)的I期臨床研究，并于7月5日完成首例患者給藥，同年12月7日，該產(chǎn)品啟動(dòng)國內(nèi)關(guān)鍵II期臨床研究，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤。百濟(jì)神州在公告中也提到，此次在中國NDA申請(qǐng)就是基于這個(gè)包括86為復(fù)發(fā)或難治性中國MCL患者以每次160mg、每日兩次劑量進(jìn)行的單臂關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，總體緩解率為85%，希望能通過CNDA的有條件批準(zhǔn)上市。
Zanubrutinib全球研發(fā)高速推進(jìn)，全球多中心臨床試驗(yàn)全面啟動(dòng)
BGB-3111在研發(fā)早期就將視線投向全球，除已在國內(nèi)開展的6項(xiàng)臨床研究外，還在全球多個(gè)地區(qū)啟動(dòng)了多個(gè)單藥和聯(lián)合用藥的臨床研究，適應(yīng)癥涵蓋WM、CLL/SLL、MCL、DLBCL、FL和B 淋巴細(xì)胞腫瘤，聯(lián)合藥物包括苯達(dá)莫司汀、利妥昔單抗、obinutuzumab聯(lián)百濟(jì)神州在研藥物BGB-A317，具體的臨床研究列表請(qǐng)參見下表。
隨著中國藥監(jiān)與國際的接軌，特別是CNDA在7月發(fā)布的關(guān)于《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)那些已經(jīng)在境外開展臨床試驗(yàn)的藥物，在國內(nèi)申報(bào)時(shí)提供了更多的政策便利，可以減免部分或全部已做過的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步促進(jìn)全球的同步開發(fā)和上市進(jìn)度。
BGB-3111臨床研究匯總表
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臨床階段 |
受試者 |
國家 |
啟動(dòng)日期 |
預(yù)計(jì)入組人數(shù) |
備注 |
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III期 |
WM |
全球（美國、新西蘭、澳大利亞、歐洲） |
2017.01.25 |
210 |
與伊布替尼頭對(duì)頭 |
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CLL/SLL |
全球（美國、歐洲、澳大利亞、新西蘭和亞洲） |
2017.11.02 |
467 |
與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗的聯(lián)合用藥 |
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II期 |
WM |
中國 |
2017.08.08 |
40 |
2018年05月完成患者入組 |
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DLBCL、FL、MZL |
中國 |
2018.01.04 |
40 |
與利妥昔單抗的聯(lián)合用藥 |
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DLBCL |
中國 |
2017.06.12 |
100 |
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CLL/SLL |
中國 |
2017.03.01 |
91 |
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MCL |
中國 |
2017.12.07 |
86 |
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FL |
全球（美國、澳大利亞、歐洲、亞洲） |
2017.11.15 |
210 |
與抗CD20抗體obinutuzumab聯(lián)合用藥 |
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I期 |
B 淋巴細(xì)胞腫瘤 |
中國 |
2016.06.05 |
41 |
臨床數(shù)據(jù)在第59屆ASH年會(huì)上公布：在22名受試者中，中位隨訪時(shí)間為8.8月，CLL / SLL、FL、MCL、WM 和MZ的客觀反應(yīng)（完全/部分反應(yīng)）為9、3、1、1和0人，最常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（28.6%）、血小板減少（14%）、白細(xì)胞增多（14%）、淋巴細(xì)胞增多（14%） |
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健康受試者 （亞裔、非亞裔） |
美國 |
2017.09.18 |
40 |
評(píng)價(jià)利福平和伊曲康唑BGB-3111的藥代動(dòng)力學(xué)影響 |
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B 淋巴細(xì)胞腫瘤 |
美國、澳大利亞、韓國、新西蘭 |
2014.08. |
235 |
臨床數(shù)據(jù)在第57屆ASH年會(huì)上公布：共39名受試者，臨床未出現(xiàn)劑量限制**(DLT)，也未達(dá)到耐受劑量(MTD)，BGB-3111表現(xiàn)出較高的血漿濃度，觀察到29例客觀響應(yīng)，包括3例完全緩解(CR)、1例極好部分響應(yīng)(VGPR)和25例部分響應(yīng)（PR） |
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B 淋巴細(xì)胞腫瘤 |
美國、澳大利亞、韓國 |
2015.12 |
119 |
與抗CD20抗體obinutuzumab聯(lián)合用藥。初步臨床數(shù)據(jù)研究報(bào)告在14屆惡性淋巴瘤國際會(huì)議上發(fā)表，數(shù)據(jù)表明該組合耐受性良好，在初治CLL / SLL患者中的總體緩解率（ORR）為89％，其中22％的完全緩解率（CRs）；在復(fù)發(fā)/難治性CLL / SLL患者中的ORR為92％，CR為16％；在復(fù)發(fā)/難治性FL患者中ORR為73%，CR為33％ |
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B 淋巴細(xì)胞腫瘤 |
澳大利亞 |
2016.02 |
125 |
與百濟(jì)神州另一在研PD-1抗體BGB-A317聯(lián)合用藥。臨床結(jié)果在在第59屆ASH上公布，25名患者的中位隨訪時(shí)間為5.1月(0.4-14.1月)，在10名患者(40%)中觀察到客觀緩解，證明BGB-3111 BGB-A317聯(lián)合用藥在B細(xì)胞惡性腫瘤患者中具有可控的**特征和抗腫瘤活性 |
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肝功能不全與健康受試者 |
美國 |
2018.05.30 |
30 |
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健康受試者 |
美國 |
2018.06.07 |
18 |
評(píng)估多劑量的BGB-3111與五種藥物（咪 達(dá) 唑 侖，華法林，奧美拉唑，地 高 辛和羅蘇伐他?。?ldquo;雞尾酒”療法的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 |
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健康受試者 |
美國 |
2018.01.25 |
40 |
與莫西沙星比較，評(píng)價(jià)治療劑量的BGB-3111對(duì)心臟復(fù)極的影響 |
注：WM-華氏巨球蛋白血癥；CLL-慢性淋巴細(xì)胞白血??；SLL-小淋巴細(xì)胞淋巴瘤；DLBCL-彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；FL-濾泡型淋巴瘤；MZL-邊緣區(qū)淋巴瘤；MCL-套細(xì)胞淋巴瘤
截止目前，該公司尚未有自主研發(fā)的產(chǎn)品獲批上市，隨著BGB-3111用于復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的NDA申請(qǐng)被CNDA受理，基于產(chǎn)品在療效和安全性方面的良好數(shù)據(jù)和明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，同時(shí)借著國家政策的東風(fēng)，我們相信在不久后就能聽到產(chǎn)品獲批上市的好消息，這也將成為百濟(jì)神州首個(gè)自主研發(fā)上市的產(chǎn)品，并實(shí)現(xiàn)在熱門品種競(jìng)爭(zhēng)中，中國企業(yè)與國際制藥巨頭的強(qiáng)強(qiáng)對(duì)抗。
參考文獻(xiàn)：
1. 《國內(nèi)BTK抑制劑申報(bào)情況、開發(fā)進(jìn)度、臨床試驗(yàn)信息匯總》
2. 百濟(jì)官網(wǎng)《BGB-3111：用于治療B-細(xì)胞惡性腫瘤的小分子BTK抑制劑》
3. 百濟(jì)官網(wǎng)《中國藥監(jiān)局接受zanubrutinib用于復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的首個(gè)新藥申請(qǐng)》
作者簡(jiǎn)介：二小，藥學(xué)碩士，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，從事進(jìn)口藥和新藥注冊(cè)工作，關(guān)注注冊(cè)法規(guī)和新藥動(dòng)態(tài)。
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