普納替尼（Ponatinib）是阿瑞雅德(Ariad)開發(fā)的三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），商品名為Iclusig。其經(jīng)過一期和二期臨床試驗(yàn)，于2012年12月14日被美國食品藥品管理局(FDA) 特許經(jīng)過快速審批上市銷售，用于治療對(duì)酪氨酸激酶抑制藥耐藥或不能耐受的慢性期、加速期或急變期慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）及 費(fèi) 城 染 色 體 陽 性（Ph+） 的急 性 淋 巴 細(xì) 胞 白 血 病(ALL)。
盡管第一代、二代TKIs改善了CML及Ph+ALL患者的臨床結(jié)局，但耐藥仍發(fā)生在一些BCR-ABL突變患者中，尤其是T315I突變。在第三代TKIs普納替尼獲批之前，市場上沒有TKIs能克服這些BCR-ABL突變患者耐藥、難治或不耐受的情況。普納替尼的注冊(cè)二期臨床研究中，共收入449例CML或Ph+急淋患者（其中慢性期CML病人267例）。療效分析顯示，在慢性期CML患者中，主要細(xì)胞遺傳學(xué)總反應(yīng)率為56%（其中無T315I和有T315I突變的患者反應(yīng)率分別是51%和70%），主要分子學(xué)總反應(yīng)率34%（其中無T315I和有T315I突變的患者反應(yīng)率分別是27%和56%）。在加速期CML、急變期CML和Ph+急淋患者中，普納替尼取得的主要血液學(xué)反應(yīng)率分別為55%、31%和41%。因此，普納替尼是一種強(qiáng)有效的口服TKIs，對(duì)于難治性的CML患者，尤其有T315I突變的患者來說，該藥成為非常重要的臨床選擇。
但距離普納替尼加速審批還不到 1 年的時(shí)間（2013 年 10 月 31 日），F(xiàn)DA 宣布鑒于普納替尼“危及生命的血栓和血管重度狹窄”風(fēng)險(xiǎn)，要求生產(chǎn)商Ariad Pharmaceuticals停止其銷售和推廣，這也是首個(gè)被撤市的小分子激酶抑制劑類抗腫瘤藥。2013年12月20日，由于普納替尼為T315I基因突變型慢性粒細(xì)胞白血病患者的唯一選擇，故FDA在對(duì)其進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估，限制了適應(yīng)證、添加了黑框警示與治療相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成和肝 臟**風(fēng)險(xiǎn)，在安全監(jiān)控下再次批準(zhǔn)其上市。
據(jù) FDA 官方網(wǎng)站報(bào)道其開展的一項(xiàng)調(diào)查顯示，自普納替尼獲批以來，血栓和血管狹窄事件不斷增加。在一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為 1.3 年的Ⅱ期臨床試驗(yàn)以及一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為 2.7 年的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，分別約有24%和 48%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良血管事件，包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢體血流中斷致組織壞死，以及“肢體、心臟和大腦血管重度狹窄需要行緊急手術(shù)以恢復(fù)血流”。無論是伴或不伴心血管危險(xiǎn)因素的患者都出現(xiàn)了這類事件。試驗(yàn)中， 67%的患者經(jīng)普納替尼治療后出現(xiàn)了高血壓； 8%出現(xiàn)了心衰，包括致死性病例。而在 2012 年 12 月批準(zhǔn)該藥時(shí)，只有14%的患者出現(xiàn)血栓和血管狹窄事件。 FDA 建議，對(duì)治療沒有應(yīng)答的患者應(yīng)立即停藥，與醫(yī)生討論其他治療方案。 如果患者對(duì)治療有應(yīng)答， 并且“醫(yī)生判定治療的潛在效益大于其風(fēng)險(xiǎn)” 。
2013 年 7 月 1 日歐盟批準(zhǔn)其用于與美國相同的適應(yīng)證。2013年11 月初， 歐洲藥品管理局（EMA）稱其對(duì)普納替尼所致動(dòng)脈血栓情況進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)它的副作用，如血管閉塞性事件（血凝塊阻塞動(dòng)脈或靜脈）發(fā)生率高于歐盟在 2013 年7月給予其上市授權(quán)時(shí)觀察到的情況。 EMA 藥物警戒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）稱，患者和醫(yī)師可根據(jù)批準(zhǔn)用途繼續(xù)使用，但是要“更加小心謹(jǐn)慎”，并要密切監(jiān)測(cè)血栓栓塞（靜脈和動(dòng)脈血液凝塊形成）和血管閉塞的發(fā)生。 PRAC 建議，更新普納替尼的產(chǎn)品信息，包括要加強(qiáng)心血管風(fēng)險(xiǎn)的警示，并在使用本品治療前就要做好優(yōu)化心血管治療的指導(dǎo)。除產(chǎn)品信息修改外， PRAC 還強(qiáng)調(diào)需對(duì)該藥的利益–風(fēng)險(xiǎn)狀況作深入討論。
歐盟人用藥委員會(huì)（CHMP）于2013年 11 月 18～21日的會(huì)議上討論了 PRAC 的建議，并形成“普納替尼不應(yīng)用于有心臟病或中風(fēng)病患者中，除非潛在效益大于風(fēng)險(xiǎn)，而且即使使用，也必須在開始用藥前積極控制住心血管風(fēng)險(xiǎn)因素”的用藥風(fēng)險(xiǎn)控制建議，同時(shí)建議患者治療期間應(yīng)該控制好高血壓，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血管閉塞或血管栓塞的發(fā)生。
普納替尼在日本人群完成的1項(xiàng)一/二期臨床研究結(jié)果表明：中位治14.9個(gè)月時(shí)，累積動(dòng)脈栓塞事件發(fā)生率已達(dá)到14% (5/35)，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和歐美人群治療第一年時(shí)候血管栓塞發(fā)生率非常接近。同時(shí)，三級(jí)以上的高血壓和血小板降低發(fā)生率高達(dá)37%和57%。盡管日本于2016年9月9日批準(zhǔn)普納替尼用于治療耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）及 費(fèi) 城 染 色 體 陽 性 的 急 性 淋 巴 細(xì) 胞 白 血 病(ALL)。但要求企業(yè)制定并實(shí)施上市后的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。
鑒于普納替尼的不良事件的高發(fā)率，及美國、歐盟、日本對(duì)其臨床使用的安全警示，同時(shí)基于中國人種的特異性，后期普納替尼若進(jìn)入中國市場，應(yīng)用于中國患者進(jìn)行充分的人群臨床評(píng)價(jià)研究，以評(píng)估中國患者使者普納替尼的受益-風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，確保中國患者的用藥安全。
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