近來，九價(jià)HPV**、馬來酸吡咯替尼片等幾個(gè)重磅藥物先后在國內(nèi)快速獲批上市，究其快速上市的原因，除被納入優(yōu)先審評(píng)程序外，"有條件批準(zhǔn)"功不可沒。以下列舉了幾個(gè)申請(qǐng)國內(nèi)有條件批準(zhǔn)上市的新藥，包括進(jìn)口藥品和國內(nèi)自主研發(fā)產(chǎn)品，申請(qǐng)的適應(yīng)主要為惡性腫瘤及個(gè)別孤兒藥，滿足國內(nèi)關(guān)于有條件批準(zhǔn)的要求。

       什么是有條件批準(zhǔn)上市

       一般來說，新藥的安全性和有效性需要通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，絕大多數(shù)的新藥上市申請(qǐng)批準(zhǔn)必須基于III期確證性臨床研究的臨床終點(diǎn)結(jié)果，但對(duì)于一些治療嚴(yán)重危及生命或缺乏治療手段疾病的藥物，如腫瘤、罕見病等，為了加快新藥上市速度，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)會(huì)基于II期關(guān)鍵臨床研究中的替代指標(biāo)暫時(shí)批準(zhǔn)藥品上市以滿足臨床的需求，但這種批準(zhǔn)是有條件的，即需要企業(yè)在藥品上市后繼續(xù)完成確證性臨床研究證實(shí)藥品獲益后，申請(qǐng)獲得完全批準(zhǔn)。

       作為一條加速新藥上市的快速通道，有條件批準(zhǔn)并非中國首創(chuàng)，很大部分應(yīng)該是借鑒了FDA在1992年設(shè)立的"加速審批（Accelerated Approval），"，即針對(duì)嚴(yán)重的危及生命的疾病，同意基于合理的替代終點(diǎn)或中間終點(diǎn)來加速藥物的批準(zhǔn)。目前中國支持臨床急需藥品和罕見病藥物的要條件批準(zhǔn)。

       中國有條件批準(zhǔn)的官方支持文件

       有條件批準(zhǔn)是一種"先批準(zhǔn)后驗(yàn)證"的藥物監(jiān)管制度，在帶來一些積極的早期利益的同時(shí)也會(huì)面臨很多挑戰(zhàn)。首先是合適替代指標(biāo)的選擇，需能準(zhǔn)確預(yù)測或反映臨床療效和獲益；其次是如何確保上市后企業(yè)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)按要求完成III期確證性臨床，而不是撒手不管。

       獲得國內(nèi)有條件批準(zhǔn)上市的新藥

       奧希替尼片（Tagrisso）

       奧西替尼是阿斯利康研發(fā)的一種口服的第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，能夠有效作用于EGFRm(TKI敏感性相關(guān)突變)和T790M突變陽性(TKI耐藥性突變)形式的EGFR，從而克服第一、二代EGFR-TKI的T790M耐藥，成為T790M突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者一線治療失敗后的選擇。

       奧希替尼早前已獲FDA突破性療法、孤兒藥認(rèn)定，2015年11月13日獲FDA加速審批批準(zhǔn)上市；2016年8月，阿斯利康向CFDA提交了該藥品的進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，通過納入優(yōu)先審評(píng)于2017年3月24日獲CFDA有條件批準(zhǔn)上市，用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

       支持本品有條件批準(zhǔn)的主要依據(jù)為全球關(guān)鍵II期AURA擴(kuò)展研究和AURA2研究，主要研究終點(diǎn)為ORR；結(jié)果表明ORR（N=411）為66.1%，DCR為91%，中位PFS為9.7個(gè)月；另在中國開展的一項(xiàng)Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)研究和II期臨床研究證實(shí)中國患者與全球患者藥代動(dòng)力學(xué)特征相似，暴露量不受種族因素的影響。

       九價(jià)人乳頭狀瘤病毒**（Gardasil 9）

       人乳頭瘤病毒**（HPV）是全球首個(gè)把癌癥作為適應(yīng)癥的**產(chǎn)品，由默沙東開發(fā)，它可以利用病毒上的一種特別的蛋白質(zhì)外殼來引發(fā)人體的免疫力，預(yù)防與HPV感染相關(guān)的癌癥發(fā)生。

       默沙東于2018年4月向CDE提交了九價(jià)人乳頭狀瘤病毒**（9vHPV）的進(jìn)口上市申請(qǐng)，并通過臨床急需藥品被納入優(yōu)先審評(píng)，僅用了8天時(shí)間，CFDA于2018年4月28日有條件批準(zhǔn)9vHPV上市申請(qǐng)，用于16-26歲的女性預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。此次有條件批準(zhǔn)，是基于之前二價(jià)和四價(jià)HPV獲批數(shù)據(jù)，完全采用了全球境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并提出在上市后進(jìn)一步擴(kuò)大中國人群臨床研究和藥學(xué)研究的要求。

       FDA批準(zhǔn)9vHPV用于9-26歲女性和男性接種，但此次在中國的有條件批準(zhǔn)，僅批準(zhǔn)了16-26歲人群接種，這是因?yàn)榫惩鈹?shù)據(jù)對(duì)于9-15歲接種者僅進(jìn)行了免疫橋接試驗(yàn)，且該試驗(yàn)東亞華裔人群的臨床數(shù)據(jù)有限，不良反應(yīng)較重，后續(xù)將根據(jù)我國臨床研究結(jié)果判斷是否擴(kuò)大接種年齡。

       注射用阿糖苷酶α（Myozyme）

       注射用阿糖苷酶α，中文名美而贊，是賽諾菲旗下Genzyme公司開發(fā)的用于龐貝?。ㄋ嵝?alpha;-葡萄糖苷酶缺乏癥）治療藥物，也是全球首個(gè)、目前唯一一個(gè)針對(duì)龐貝病的治療藥物，它可通過酶替代療法，替換不存在或缺乏酸性α-葡萄糖苷酶而實(shí)現(xiàn)治療效果。美而贊于2006年獲FDA首次批準(zhǔn)，2010年5月獲FDA批準(zhǔn)用于8歲及以上晚發(fā)型龐貝癥患者治療，2014年擴(kuò)大適應(yīng)癥，被FDA批準(zhǔn)用于所有年齡段或表型的龐貝癥患者。

       賽諾菲于2015年6月向CFDA遞交了該品種豁免III期臨床試驗(yàn)的進(jìn)口上市申請(qǐng)。CDE基于已完成的包括80名嬰兒期發(fā)病型的龐貝病患者和101名遲發(fā)型龐貝病患者安全性和有效性臨床試驗(yàn)以及當(dāng)時(shí)正在進(jìn)行5項(xiàng)臨床研究，同時(shí)參考該產(chǎn)品已在美國、歐洲和日本等多國上市后的用藥經(jīng)驗(yàn)，考慮到罕見病的特殊性，2015年11月4日，CFDA同意有條件批準(zhǔn)上市，但上市后需要對(duì)本品用于中國患者的有效性、安全性、劑量等進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，病例數(shù)不少于50例，臨床用藥時(shí)間至少1年。

       馬來酸吡咯替尼片（艾瑞妮）

       馬來酸吡咯替尼片是江蘇恒瑞自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，為口服的不可逆性人表皮生長因子受體2（HER2）、表皮生長因子受體（EGFR）雙靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷腫瘤細(xì)胞HER2和EGFR信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞生長。在一項(xiàng)針對(duì)治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉醇藥物治療失敗，且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過2線的乳腺癌患者的II期臨床試驗(yàn)中，吡咯替尼+卡培他濱（吡咯替尼組）的客觀緩解率為78.5%，拉帕替尼+卡培他濱（拉帕替尼組）的客觀緩解率為57.1%，吡咯替尼組的客觀緩解提高了約21%，吡咯替尼組的中位PFS為18.1月，而吡咯替尼組僅為7.0月，同時(shí)吡咯替尼組的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了63.7%。

       江蘇恒瑞憑借出色的II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，于2017年8月向CFDA提交有條件上市申請(qǐng)，申請(qǐng)的適應(yīng)癥為HER2表達(dá)陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2017年9月，該產(chǎn)品以具有明顯臨床價(jià)值，重大專項(xiàng)為由納入了優(yōu)先審評(píng)程序，2018年8月13日，CFDA基于II期臨床結(jié)果，有條件批準(zhǔn)馬來酸吡咯替尼上市。

       西達(dá)本胺片（Epidaza）

       西達(dá)苯胺片是深圳微芯生物科技開發(fā)的全球首個(gè)亞型選擇性組蛋白去乙?；缚诜种苿?。它可以通過對(duì)特定組蛋白去乙酰化酶（HDAC）亞型的抑制而產(chǎn)生的染色質(zhì)重構(gòu)與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，抑制淋巴及血液腫瘤的細(xì)胞周期并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，用于復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的治療。

       深圳微芯于2013年3月向CFDA遞交了該產(chǎn)品的上市申請(qǐng)，支持本品有條件上市申請(qǐng)的關(guān)鍵是一項(xiàng)多中心、單臂、非隨機(jī)、開放的II期臨床試驗(yàn)（n=83），主要研究終點(diǎn)為ORR。臨床結(jié)果顯示：ORR為29.1%（23/79），≥3 個(gè)月持續(xù)緩解率為24.1%（19/79）；同時(shí)，與國外已批準(zhǔn)用于PTCL的三個(gè)藥物的有效性相似，但在中國發(fā)生率叫高的難治的T/NK細(xì)胞淋巴瘤鼻亞型上顯示出更好有效性（有效率18.8%）。基于已有的II期數(shù)據(jù)，CFDA于2015年1月7日有條件批準(zhǔn)本品上市，用于既往至少接受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的PTCL患者。

       正在申請(qǐng)有條件批準(zhǔn)的藥物

       鹽酸安羅替尼膠囊（?？删S）

       鹽酸安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是正大天晴自主研發(fā)的1.1類創(chuàng)新藥。它可以通過靶向抑制多個(gè)受體（VEGFR1-3、PDGFR-β、FGFR1-4、c-Kit）酪氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤的凋亡。2018年5月10日，安羅替尼膠囊通過優(yōu)先審評(píng)程序首次在中國批準(zhǔn)上市，用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌NSCLC的三線治療。

       據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，正大天晴乘勝追擊，已基于II期臨床結(jié)果向CDE提交了第二個(gè)適應(yīng)癥"軟組織肉瘤"的有條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)，該適應(yīng)癥曾在2017年6月獲FDA授權(quán)的孤兒藥資格，滿足我國關(guān)于罕見病治療藥物有條件批準(zhǔn)的要求。在2018年ASCO上口頭公布的安羅替尼在治療轉(zhuǎn)移性晚期軟組織肉瘤隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，233名患者中，安羅替尼組（n=158）和安慰劑組（n=75）的主要終點(diǎn)為PFS分別為6.27和1.47個(gè)月，ORR分別為10.13%和1.33%，DCR分別為55.7%和22.67%；同時(shí)，針對(duì)不同軟組織肉瘤亞型，安羅替尼組和安慰劑組在滑膜肉瘤(n=57)中的PFS分別為5.73和1.43個(gè)月，在平滑肌肉瘤（n=41）中的PFS分別為5.83和1.43個(gè)月，在腺泡狀軟組織肉瘤（n=56）中，PFS分別為18.23和3個(gè)月。

       Zanubrutinib

       Zanubrutinib是百濟(jì)神州自主研發(fā)的一種強(qiáng)效、具有高選擇性的第二代布魯頓酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制劑，BTK在B細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)有較高表達(dá)，而Zanubrutinib可通過阻斷其相關(guān)信號(hào)傳遞，從而抑制惡性增殖B細(xì)胞的生長并殺死腫瘤細(xì)胞。

       百濟(jì)神州已于近日向CDE提交了該產(chǎn)品用于復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的有條件上市申請(qǐng)，并于8月27日被CDE受理，而此次提交的上市申請(qǐng)主要是基于一項(xiàng)針對(duì)86位復(fù)發(fā)或難治性中國MCL患者以每次160mg、每日兩次劑量進(jìn)行的單臂關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示總緩解率（ORR）為84%，包括59%的病人達(dá)到完全緩解。

       作者簡介：二小，藥學(xué)碩士，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，從事進(jìn)口藥和新藥注冊(cè)工作，關(guān)注注冊(cè)法規(guī)和新藥動(dòng)態(tài)。