昨天Ionis又坐了一次熟悉的過山車。雖然輝瑞的小分子ATTR藥物Tafamidis似乎威脅沒有預想的大、令其股票上揚8%，但好景不長，下午收盤后FDA拒絕了其旗下Akcea的主打產品之一、家族性乳糜微粒血癥（FCS）藥物volanesorsen（商品名Waylivra）的上市申請。這個產品曾在今年3月獲得FDA專家組12：8票的支持，所以昨天被拒有點令人意外。CRL的內容沒有公開，但十有八九與這個產品的血小板副作用有關。今天Ionis股票下滑16%，而其控股的Akcea下滑25%，損失慘重。
藥源解析
Volanesorsen是一個ApoC3反譯核酸藥物，用于降低FCS患者的甘油三酯以緩解在重要器官的蓄積。在兩個三期臨床中這個藥物顯著降低甘油三酯，的三期臨床APPROACH中比安慰劑多降低94%的甘油三酯、并降低胰 腺炎風險，但遺憾的是這個產品也誘發(fā)不可預測的嚴重血小板降低。雖然這個副作用可以監(jiān)測、但是因發(fā)生突然令監(jiān)測較為困難，而且發(fā)生規(guī)律不明顯、早期晚期都可能發(fā)生。這個產品被拒據說是Akcea提出的血小板監(jiān)測頻率和方法并未在臨床試驗中驗證過，所以FDA可能要求廠家提供更多臨床數(shù)據。與LDL-C比甘油三酯的藥物有限。Amarin的omega-3脂肪酸制劑Vascepa療效一般，在前天公布的糖尿病人群大型心血管試驗中未能降低心血管疾病風險。再生元有一個ANGPTL3抑制劑Evinacumab威力大很多，在小型罕見病臨床試驗降低70%左右的甘油三酯。
Ionis的技術平臺是反譯核酸(ASO)，這是一個比RNAi早近20年的技術、但其開發(fā)過程卻是更為坎坷。目前為止ASO技術在美國只上市了三個藥物、其中一個已經因銷售太差而撤市，另一個家族性高血脂藥物也銷售十分有限，只有與百鍵合作開發(fā)的SMA藥物Nusinersen是個重磅藥物。最近很多高端黑科技如細胞療法、基因療法、RNAi先后上市，令很多人忘記了這些高新技術要歷盡千辛萬苦才能登上舞臺。而哪些技術相對容易、哪些問題更難解決幾乎無法事先預測。ASO算是一個比較走背字的技術、當然也與只有Ionis一家企業(yè)孤軍奮戰(zhàn)有一定關系。
內源性RNA在血液中不穩(wěn)定，所以需要結構改造以延長半衰期。但這種修飾改變了RNA結構、加上存在時間也長于天然RNA所以免疫原性更強，血小板下降的一個可能誘因就是免疫反應。除了Volanesorsen、已經在歐洲上市的ATTR藥物Inotersen也有這個副作用，這也是2016年葛蘭素放棄與Ionis在這個項目合作的原因。這兩個藥物都是用了同一個所謂二代修飾技術，現(xiàn)在RNA修飾技術已經又有了新的進步。ASO依然是個有前景的技術，今年百鍵出資10億美元與Ionis達成長期合作關系，去年諾華也與Akcea簽訂總值為16億美元的合作項目開發(fā)降血脂藥物，但前面還有多少磨難現(xiàn)在無人能預測。
FDA一般會采納專家組的意見，但例外也時有發(fā)生。不過更經常出現(xiàn)的情況是專家組反對但FDA批準，如DMD藥物Exodys51曾引起不小爭議。現(xiàn)在FDA比以前更為寬容，所以昨天這個決定確實有點意外。不過根據這個藥物的臨床數(shù)據和專家組意見這個CRL估計只是暫時推遲了Volanesorsen的上市、最終還是會上市的，Inotersen在美國批準日期也推遲三個月。只是如果監(jiān)測血小板方法過于繁瑣其市場表現(xiàn)可能會不盡人意。
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