8月29日，專注神經(jīng)疾病藥物開發(fā)的臨床階段制藥公司Xenon宣布稱，在研藥物XEN1101的臨床1b期經(jīng)顱磁刺激（TMS）試驗(yàn)獲得積極結(jié)果。XEN1101是Xenon公司研制的Kv7鉀通道開放劑，用于治療癲癇。倫敦國(guó)王學(xué)院的博士后研究員Isabella Premoli作為該臨床1b期TMS研究的首席研究員表示，具體結(jié)果將會(huì)在第13屆歐洲癲癇學(xué)大會(huì)上發(fā)表。
已完成的臨床1b期TMS研究是對(duì)20名健康男性受試者進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)交叉研究，基于8名健康受試者1a期初步TMS研究的陽性結(jié)果啟動(dòng)，該研究已證明XEN1101具有抑制皮質(zhì)興奮性的能力，這也是在已批準(zhǔn)的抗癲癇藥物(AEDs)中所能觀察到的一種重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)。
Xenon首席執(zhí)行官Simon Pimstone表示：“XEN1101癲癇項(xiàng)目向前邁出了重要一步。選擇對(duì)XEN 1101進(jìn)行TMS測(cè)試，希望獲得早期藥效學(xué)（PD）數(shù)據(jù)，同時(shí)可以獲得藥物對(duì)皮質(zhì)和皮質(zhì)興奮性的影響，這將可以幫助我們制定未來的開發(fā)計(jì)劃。這項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照TMS研究的積極數(shù)據(jù)，表明XEN 1101能以濃度依賴的方式影響主要的肌電圖（EMG）輸出，即靜息運(yùn)動(dòng)閾值（RMT），并且在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在更大程度上超過了早期鉀通道調(diào)節(jié)劑依佐加濱（ezogabine）的歷史數(shù)據(jù)。在TMS-EEG方面，類似于EMG-RMT，XEN1101以濃度依賴的方式顯示出抑制皮層興奮性的能力，與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些數(shù)是可以支持XEN1101進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)的。”
XEN 1101臨床1b期TMS研究共納入20名健康男性受試者，對(duì)所有受試者在第2和4小時(shí)進(jìn)行了TMS測(cè)量，并且由于XEN 1101藥動(dòng)學(xué)顯示的吸收相延長(zhǎng)，有一部分受試者在第6小時(shí)增加了一個(gè)TMS評(píng)估時(shí)間點(diǎn)。受試者最初被隨機(jī)分為20mg劑量的XEN 1101或安慰劑組，然后在洗脫期后，進(jìn)入另一治療組。
與臨床1a期TMS初步研究一致，XEN 1101降低了皮質(zhì)脊髓的興奮性，這經(jīng)由RMT濃度依賴的升高證明，RMT是TMS-EMG的關(guān)鍵測(cè)量指標(biāo)。單一20mg劑量的XEN1101，在2、4和6小時(shí)分別獲得血漿水平為15.7 ng/ml、30.2 ng/ml和44.4 ng/ml，RMT（刺激輸出的百分比）分別升高1.5±0.4%（p<0.05）、3.0±0.7%（p<0.01）和4.3±0.8%（p<0.01），而與時(shí)間匹配的安慰劑變化（0.4±0.3%、0.7±0.4%和0.9±0.3%）相比，差異具有顯著性（p<0.01）。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在一項(xiàng)15名健康受試者參與的雙盲、安慰劑對(duì)照、單劑量400毫克的交叉研究中，ezogabine的RMT增加了2.4±3.6%。
在TMS-EEG研究部分，20mg劑量XEN1101對(duì)TMS誘發(fā)電位（TEPs）達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著調(diào)整。根據(jù)其他基于AEDs的研究，XEN1101顯示出獨(dú)特的活動(dòng)“指紋”。與時(shí)間匹配的安慰劑相比，在峰值血漿水平下，TMS脈沖后，XEN1101降低了TEPs的振幅達(dá)25 ms（N15-p25：4.5 vs6.0 v，p<0.05），45 ms（N45：-2.3 vs-3.0vsr<0.01）和180 ms（P 180：2.2vs3.0v，p<0.01）。皮層興奮性的其他測(cè)量指標(biāo)，包括全局能量譜（Global Mean Field Power），也同樣受到XEN 1101的影響。
所有報(bào)告均為輕度或中度和可逆的不良事件（AEs），能很好地耐受。AEs最常見的是頭暈和嗜睡，這類似于市場(chǎng)上銷售的抗癲癇藥物。沒有戒斷、嚴(yán)重的AEs或死亡出現(xiàn)。
XEN1101是一款用于癲癇治療的選擇性Kv7鉀通道調(diào)節(jié)劑。Kv7鉀通道開放劑機(jī)制已被臨床驗(yàn)證為治療難治性局灶性癲癇的有效輔助療法，如早期的kv7開放劑依佐加濱所證明的那樣。XEN 1101獨(dú)特的成分及化學(xué)結(jié)構(gòu)可提高依佐加濱的效價(jià)、選擇性和PK，并且預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)依佐加濱特有的皮膚和眼睛色素問題。
2017年4月，Xenon公司在通過資產(chǎn)購買協(xié)議從1st Order公司處獲得XEN1101。
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