經(jīng)過4個月的公開征求意見，為保證商業(yè)化生產(chǎn)批次樣品與BE研究批次樣品質(zhì)量和療效一致性的《注冊分類4、5.2類化學仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品批量的一般要求（試行）》8月30日正式在CDE掛網(wǎng)發(fā)布。
記者對比了試行版本和征求意見稿的五個條款，稍有修改的是，意見稿中原研藥改為了參比制劑，其他要求基本上一致：
一是對片劑和膠囊劑（包括緩釋制劑、咀嚼片、口崩片等），BE研究批次樣品批量（以投料量計，下同）應不得低于10萬制劑單位。對散劑、顆粒劑，BE研究批次樣品批量應不得低于擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的1/10。
二是不符合上述要求的，應按上述要求進行批量放大的補充研究。原則上，放大研究應在同一生產(chǎn)線上進行。如生產(chǎn)設備發(fā)生改變，生產(chǎn)設備的工作原理應保持一致。此外，應將放大后的樣品與BE研究批次樣品和參比制劑進行全面的質(zhì)量一致性對比研究。經(jīng)綜合評估后認為放大研究批次樣品與BE研究批次樣品和參比制劑質(zhì)量一致的，認可放大研究批次的批量為商業(yè)化生產(chǎn)的批量；經(jīng)綜合評估認為研究資料不能證明放大研究批次的樣品與BE研究批次樣品和參比制劑質(zhì)量一致的，應采用符合批量要求的樣品重新進行BE研究。
三、特殊情況下，如用于罕見病治療的藥物、按國家規(guī)定進行管制的藥物，BE研究批次的樣品批量可低于上述要求，但該批量應在實際生產(chǎn)線的正常批量范圍內(nèi)。
四、申請通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價或視同通過一致性評價的口服固體制劑，如涉及BE研究批次樣品批量的，參照上述要求執(zhí)行。
五、本技術要求自公布之日起正式實施，正式實施日期后啟動BE研究的品種如樣品批量不符合要求，將不予認可。
罕見病藥物開發(fā)提速
從最終發(fā)布的文件來看，國家層面提出，罕見病仿制藥BE研究批次的樣品批量可低于普通仿制藥。自從國家衛(wèi)健委等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，首批目錄涵蓋121個病種后，罕見病藥物的開發(fā)掀起新熱潮。
記者注意到，我國給予罕見病用藥優(yōu)先審評待遇，目前已有36個品規(guī)以罕見病用藥身份納入優(yōu)先審評目錄。2017年5月，賽諾菲治療龐貝氏病的美而贊是國內(nèi)首個免Ⅲ期臨床上市的罕見病用藥。有一直關注罕見病藥物研發(fā)的企業(yè)人士曾告訴記者，“堅持了多年關注罕見病藥物開發(fā)算是看到了希望，研發(fā)熱情大幅提高。”他認為，考慮到罕見病80%是遺傳性疾病，在遺傳性疾病領域基因治療應用前景廣闊。
不過，隨著孤兒藥仿制藥的不斷出現(xiàn)，這種生產(chǎn)批量少于100000制劑單位的情況將會越來越多，政策層面可低于一般仿制藥要求，但該批量應在實際生產(chǎn)線的正常批量范圍內(nèi)。對于企業(yè)而言，應該來說有很好的促進作用。具體怎么界定范圍，企業(yè)應多通過提出合理的解決方案并和CDE有效溝通。
應該來說，這是在結(jié)合國內(nèi)外實際后，國家層面在進一步完善口服固體仿制藥注冊申請的技術標準又上一個臺階。目前，國家加強對罕見病管理，提高罕見病診療水平，維護罕見病患者健康權益。而國際確認的罕見病6000～7000種，約占人類疾病的10%。雖然罕見病用藥患者數(shù)量少，但具有較高的定價權，BE研究批次樣品批量放寬解決了企業(yè)的困惑，也減少了相關研究成本。
政策合力逐漸形成
事實上，目前新申報的仿制藥基本上都達到了這個要求。當然，也有文件中尚未明確的特殊情況。如有企業(yè)反映，要做某個仿制藥，臨床用量不大，如果年產(chǎn)需求不足10萬片的，就算一年只生產(chǎn)一批，且BE受試制劑也按照商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)，也是不足10萬片的，這類產(chǎn)品如何操作呢？估計這類產(chǎn)品需要進一步與CDE加強溝通，提出解決方案。
有關BE試驗樣品要求，業(yè)內(nèi)已做過主要法規(guī)文件的梳理：
中國藥典2015年版四部《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》提到：“受試藥品應來自一個不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次，或100000單位，兩者中選更多的，除非另外說明理由。”即一般情況下，BE試驗制劑100000個制劑單位是底限。
與此規(guī)定相印證的是，2017年8月25日原CFDA和CDE發(fā)布的《關于征求一致性評價BE研究用藥品上市銷售問題意見的通知（征求意見）》第二條提到：“BE研究受試藥品應不少于10萬個制劑單位，鼓勵企業(yè)采用商業(yè)化生產(chǎn)批藥品進行BE研究。”此外，CDE網(wǎng)站2015年12月3日發(fā)布的化學藥BE試驗備案《化學藥BE試驗備案信息表模板》和2016年10月26日發(fā)布的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價《BE試驗備案信息表模板》中同時提到：“生物等效性試驗用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線和生產(chǎn)設備上生產(chǎn)，處方，生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設備應與商業(yè)化生產(chǎn)一致。”
同樣，CFDA官網(wǎng)2015年5月6日發(fā)布的化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）（80號文）中也提到：“臨床試驗/BE試驗樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應與商業(yè)化生產(chǎn)一致。”
而美國FDA對BE batch size 有兩個條件，一是至少大于擬定批量的十分之一，二是大于10萬片。前者是先決條件，如果生產(chǎn)只有5萬片，那么BE受試制劑批量可以是5萬。
一般仿制藥按標準做雖然成本在增加，但新申報的基本上可以達到要求，只是有些臨床低頻使用的，或產(chǎn)量很少的部分產(chǎn)品，需要保持與CDE的溝通。
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