8月30日，CFDA藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布了《注冊(cè)分類4、5.2類化學(xué)仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品批量的一般要求（試行）》（后面簡(jiǎn)稱《要求》）的通知，此次正式發(fā)布舉例上次發(fā)布該《要求》的征求意見(jiàn)稿已有4個(gè)月（4月27日）。下面讓我們一起來(lái)對(duì)該《要求》進(jìn)行梳理分析。
圖一 截取自CDE官網(wǎng)
近年來(lái)，我國(guó)仿制藥市場(chǎng)不斷趨于規(guī)范，在規(guī)模不斷擴(kuò)大的同時(shí)，在質(zhì)量上也有很大提升，這得益于國(guó)家諸多政策指引。就如此次《要求》的發(fā)布也是為了進(jìn)一步貫徹《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)）、以及《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2018〕20號(hào)）**。
此外，不同于注射劑等藥劑的一致性評(píng)價(jià)更多的關(guān)注雜質(zhì)等安全性，口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)中生物等效性研究（以下簡(jiǎn)稱"BE研究"）是重要一環(huán)。因此，國(guó)家一直在完善口服固體仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)候一直很注重BE研究，此次《要求》的出臺(tái)也是這一**的體現(xiàn)。
根據(jù)此《要求》，片劑、膠囊劑（包括緩釋制劑、咀嚼片、口崩片等）BE研究批次樣品批量不可低于10萬(wàn)制劑單位；而散劑、顆粒劑BE研究批次樣品批量不可低于擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的1/10。不符合這些要求的，則需要依據(jù)要求進(jìn)行批量放大補(bǔ)充研究。當(dāng)然，也存在特殊情況，比如罕見(jiàn)病藥物和按國(guó)家規(guī)定進(jìn)行管制的藥物BE研究批次樣品可低于上述要求。從要求的嚴(yán)格程度來(lái)看，這些要求與美國(guó)FDA等藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的要求非常接近，這也是我國(guó)去年加入ICH以來(lái)，藥品審評(píng)審批制度向國(guó)際化靠攏的一大體現(xiàn)。
按照評(píng)價(jià)效力的優(yōu)先順序，可將BE研究分為藥代動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）研究、藥效動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）研究、臨床研究和體外研究。其中，藥動(dòng)學(xué)研究是通過(guò)測(cè)定生物樣本（如血液、尿液等）中藥物濃度，得到藥物在體內(nèi)釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度，由于該方法費(fèi)用低且指標(biāo)客觀，因此是BE研究的首選方法；而藥效學(xué)研究則以臨床治療某種疾病的療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)，但由于臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)多以主觀判斷為標(biāo)準(zhǔn)，影響因素多、周期長(zhǎng)，因此一般是在藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)不適用的情況下使用。此外，體外研究則是針對(duì)一些體內(nèi)不吸收的特殊藥品使用。
其實(shí)，為規(guī)范化學(xué)仿制藥人體生物等效性研究，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）早在2015年在FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上發(fā)布了《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》來(lái)指導(dǎo)BE研究。這也體現(xiàn)了我國(guó)藥審制度在綜合考慮我國(guó)國(guó)情的基礎(chǔ)上，樂(lè)于借鑒國(guó)外優(yōu)秀審批制度和經(jīng)驗(yàn)。
生物等效性研究是仿制藥療效一致性評(píng)價(jià)的重要環(huán)節(jié)，也可以說(shuō)是仿制藥一致性評(píng)價(jià)的最后一道"門檻"，只要過(guò)了這道門，就說(shuō)明仿制藥和參比藥品可以被認(rèn)為療效是等效的。對(duì)于一致性評(píng)價(jià)難度較大的口服固體制劑來(lái)說(shuō)，能夠順利通過(guò)BE研究更是難得。此次《要求》的出臺(tái)，給了口服固體制劑的BE研究一個(gè)明確的指引，對(duì)相應(yīng)藥物的BE研究大有裨益。
參考：
1. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314672
2. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314446
3. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=313506
作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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