炎癥性腸病(inflammatorybowel disease, IBD)是一種慢性易復(fù)發(fā)的炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis, UC)和克羅恩病 (Crohn’s disease, CD)，其發(fā)病機制尚不明確，當前研究普遍認為與遺傳基因、環(huán)境和免疫異常等因素有關(guān)：基因和環(huán)境因素誘導激活腸道免疫系統(tǒng)后，引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)并持續(xù)進展，從而破壞腸道管壁，產(chǎn)生IBD的臨床癥狀。針對IBD的小分子藥物已成為近年來該領(lǐng)域的研究熱點，現(xiàn)對處于臨床前研究的IBD藥物進行綜述。

       1合成三萜類化合物

       合成三萜類衍生物(如CDDO-Im/CDDO咪唑化物)可以抑制STAT3和 NF-kB 通路的激活。此外，合成三萜類化合物也能夠上調(diào)Nrf2的表達，及上調(diào)抗氧化酶的水平如血紅素加氧酶-1 (HO-1)。一些前期的研究結(jié)果表明CDDO-Im能夠有效抑制結(jié)腸STAT3激活并減弱急性DSS (CDDO-Me/bardoxolone)誘導小鼠結(jié)腸炎相關(guān)癌癥(CAC)的進展。這些早期研究數(shù)據(jù)表明合成三萜類化合物對IBD患者可能是一種新的治療方法，然而，用藥患者的心臟相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生率較高，因此Reata Pharmaceuticals中止了bardoxolone用于治療慢性腎病的III期臨床試驗。在最近對肺動脈高壓患者進行的II期研究中，該藥耐受性相對較好，沒有表現(xiàn)出嚴重的不良事件。盡管如此，安全性將仍然是合成三萜類化合物用于IBD臨床試驗的主要挑戰(zhàn)。

        從化學角度來看，齊墩果酸衍生物CDDO及CDDO-Me的A和C環(huán)上均具有烯酮官能團，在A環(huán)的C-2位置還具有吸電子腈基，其能夠進一步激活A(yù)-環(huán)烯酮，從而使其作為邁克爾加成物的共價接受體，其能夠與半胱氨酸的巰基共價結(jié)合。

       2ROR-γT抑制劑

       視黃酸相關(guān)的孤兒核受體γT (ROR-γT)是 IL-17 表達細胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，且在各種結(jié)腸炎動物模型中的ROR-γT均表達上調(diào)。研究表明用VPR-7(一種由Visionary發(fā)現(xiàn)特異的小分子ROR-γT反向激動劑)治療可改善TNBS誘導的結(jié)腸炎。此外，VPR-7也可阻斷可能參與IBD發(fā)病機制的的促炎性受體(IL-23R)、細胞因子(IL-17 和 IL-21)和趨化因子(CCL20)的轉(zhuǎn)錄。ROR-γT抑制劑可能是 IBD(特別是作為維持治療)新的治療方法，最近的研究數(shù)據(jù)也表明Th17細胞在IBD發(fā)病期間可以轉(zhuǎn)化為非典型Th1細胞。在過去的5年中，許多制藥公司都將ROR-γT作為潛在治療靶點進行藥物開發(fā)，Lycera和默克此前也宣布達成一項協(xié)議旨在針對ROR-γT靶點用于治療自身免疫性疾病。

       3鞘氨醇激酶抑制劑

       鞘氨醇激酶(SK)能夠催化鞘氨醇形成S1P，SK抑制劑如ABC294640(由Apogee Biotechnology發(fā)現(xiàn)并由RedHill Biopharma開發(fā))對結(jié)腸炎的嚙齒動物模型和結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥有效。SK1的選擇性小分子抑制劑，如RB-005及其類似物在IBD模型中也表現(xiàn)出較好的活性。RB-005是SK1選擇性抑制劑，對SK2抑制作用較弱，其構(gòu)效關(guān)系表明雜環(huán)的4-羥基對抑制SK1至關(guān)重要，以4-甲基取代4-OH基團得到了SK1和SK2的中等抑制劑，而3-OH區(qū)域異構(gòu)體是選擇性高但較低效的SK1抑制劑。

       4免疫蛋白酶體亞基抑制劑

       將細胞暴露于促炎細胞因子(IFN-γ，IL-1β和TNF-α)導致免疫蛋白酶體亞基取代組成性催化蛋白酶體亞基。這些免疫蛋白酶體亞基(低分子量多肽(LMP)2(b1i)，多反應(yīng)性內(nèi)肽酶復(fù)合物樣-1(b2i)和LMP7(b5i))已經(jīng)被證實參與了結(jié)腸炎的相關(guān)發(fā)病機制。靜脈注射新型小分子LMP7選擇性抑制劑(PR-957或ONX-0914，最初由Proteolix Inc.研發(fā))后可大大減少DSS誘導的結(jié)腸炎癥狀。此外，用PR-957治療也減少了與結(jié)腸炎有關(guān)的關(guān)鍵細胞因子(IL-6，TNF-α，IL-23和IL-17)的表達。Carfilzomib(PR-171，由Proteolix Inc.發(fā)現(xiàn)并由Onyx Pharmaceuticals開發(fā))是批準用于多發(fā)性骨髓瘤的藥物，其是一種結(jié)構(gòu)修飾的四環(huán)素環(huán)氧化物和epoxomicin類似物，也是一種選擇性蛋白酶體抑制劑。Carfilzomib不可逆的選擇性結(jié)合20S蛋白酶體的含 N-末端蘇氨酸的活性位點以及26S蛋白酶體內(nèi)的蛋白水解核心顆粒。該20S蛋白酶體核心具有3個催化活性位點：胰凝乳蛋白酶，胰蛋白酶和半胱天冬酶樣位點。Carfilzomib(尤其是b5i亞基)抑制胰凝乳蛋白酶樣位點是降低細胞增殖的最有效靶點，最終導致細胞周期停滯和癌細胞凋亡。在較高劑量下，卡非佐米也會抑制胰蛋白酶和半胱天冬酶樣位點。基于這一機制，目前Carfilzomib也被用于IBD藥物的研發(fā)。

       5黑色素濃集激素(MCH)受體1拮抗劑

       MCH是一種在腦和胃腸道中產(chǎn)生的多肽，兩種小分子MCH受體1拮抗劑(DABA-821和DABA-822，最初由Procter＆Gamble Pharmaceuticals,Inc.發(fā)現(xiàn))降低了TNBS誘導的小鼠結(jié)腸炎的各種病理指標。然而，DABA-822對由于IL-10缺乏導致的結(jié)腸炎小鼠無效，為了更好地理解該靶點用于IBD藥物研制方面的臨床潛力，需要在其他IBD 動物模型中使用特異性MCH受體1拮抗劑開展進一步的研究。

       6受體相互作用蛋白激酶1(RIP1和RIP3)抑制劑

       受體相互作用蛋白激酶 1 (RIP1和RIP3)在控制細胞凋亡和炎性細胞因子的產(chǎn)生方面發(fā)揮重要作用。由Tufts大學研究人員發(fā)現(xiàn)的RIP1和RIP3特異性抑制劑necrostatin1能夠減弱急性DSS誘導的小鼠結(jié)腸炎的各種病理指標。因此，RIP1抑制劑的開發(fā)可能是治療IBD的一種有效的方法。

       7姜黃素

       姜黃素是姜黃(Zingiberaceae)的主要活性成分，其具有多種藥理活性，包括抗氧化、抗菌、抗癌等。它具有三個重要的藥效團，包括一個芳香鄰甲氧基酚基團，一個β-不飽和β-二酮部分和一個七碳連接子。大量研究表明了這些不同的藥效團在其關(guān)鍵生物活性中發(fā)揮重要作用。姜黃素已在不同的實驗性結(jié)腸炎模型中顯示出較好的療效，其作用機制可能與抑制p38MAPK或NF-kB 有關(guān)。值得注意的是，當前已有臨床研究為姜黃素用于治療IBD提供了有效性證據(jù)。臨床研究表明，姜黃素加美沙拉嗪治療優(yōu)于安慰劑和美沙拉嗪單藥治療以緩解輕中度UC患者。姜黃素的其他可能的作用機制也包括清除自由基和修飾多種信號傳導途徑(特別是 MAPK 和 ERK)，從而影響與腸道炎癥級聯(lián)有關(guān)的不同蛋白質(zhì)的表達，如MPO、COX-2、iNOS 或LOX。

       8小檗堿

       小檗堿能夠抑制NF-kB和STAT3通路，這兩種細胞內(nèi)途徑可能在IBD和CAC的發(fā)病機制中起重要作用，許多研究也表明小檗堿在嚙齒動物的IBD模型中有效。

       9水飛薊素

       水飛薊素的主要成分是黃酮木脂素異構(gòu)體水飛薊素A和B、異水飛薊素A和B、水飛薊素(也稱為silichristin)、水飛薊青素(也稱silidianin)和它們的類黃酮前體、紫杉葉素。其中，水飛薊賓A和B的混合物通常被稱為水飛薊賓，以與反式非對映異構(gòu)體等摩爾的混合物的形式存在。這些非對映體具有非常相似的1H和13C核磁共振譜圖，并且沒有特征信號能夠準確鑒定各個異構(gòu)體。此外，在奶薊果實中還發(fā)現(xiàn)了其他的化學相關(guān)的化合物，包括脫氫肉桂酸，去氧肉豆蔻酸，脫氧*酸，silandrin，水飛薊賓新硅烷內(nèi)酰胺，共同特征都具有黃酮木脂素骨架。其黃酮木脂素核是通過oxeran環(huán)連接到松柏醇部分的二氫黃酮醇紫杉葉素組成。oxeran環(huán)是水飛薊素的生物活性關(guān)鍵骨架，開環(huán)導致活性喪失。水飛薊賓和異水飛薊賓具有相同的C-2，C-3和C-70以及C-80的反式構(gòu)象，水飛薊賓被認為是水飛薊素中最主要和活性最強的成分。其主要作用主要表現(xiàn)為抗氧化和抗炎特性，相關(guān)臨床試驗主要集中于肝炎或肝硬化研究，也有小量研究用于急性淋巴細胞白血病患者、前列腺癌患者、乳腺癌患者和肝細胞癌患者，此外，水飛薊賓也對半抗原誘導的結(jié)腸炎大鼠模型有效。

       10三萜靈芝酸C1 (GAC1)

       靈芝酸 C1 (GAC1)是從靈芝中分離出來的一種三萜類化合物，其中許多靈芝酸已被分離和鑒定，靈芝酸A和靈芝酸B是最有效的組分。GAC1屬于tirucallane和euphane三萜類，其具有基于tirucallane或euphane骨架的結(jié)構(gòu)。GAC1能夠減少CD患者巨噬細胞產(chǎn)生的TNF-α，還能降低促炎細胞因子(TNF-α，IL-17和 IFN-γ)的產(chǎn)生。GAC1將會在IBD動物模型中進行進一步的評估。

       11沒食子酸

       沒食子酸屬于多酚類化合物，既可以為游離態(tài)，也可以為單寧的成分，即沒食子丹寧。沒食子酸及其衍生物幾乎存在于植物的每個部分，如樹皮、木材、葉子、果實、根和種子。目前已證明沒食子酸能有效地抑制DSS誘導的小鼠結(jié)腸炎，其抗炎效應(yīng)歸因于抑制結(jié)腸NF-kB和STAT3的活性。

       12二烯丙基硫醚

       二烯丙基硫醚(DAS)屬于二烷基硫醚的有機含硫化合物，含有被兩個烷基取代的硫醚基團。在多種食品中均發(fā)現(xiàn)二烯丙基硫醚，如蔥屬物種(大蒜油)，日本辣根(Wasabiajaponica)和黑芥菜(Brassicanigra)粉和熟牛肉等。二烯丙基硫醚具有抗氧化和抗炎活性，能夠抑制由NF-kB和STAT3介導的炎癥信號傳導，口服給藥后能夠減輕DSS誘導的小鼠結(jié)腸炎。

       136-姜酚

       姜酚是姜(Zingiber officinale Roscoe)中的酚類化合物，新鮮根中的姜酚是辛辣味的化合物，多種不同鏈長的姜酚(n6至n10)存在于生姜中，其中含量最多的是6-姜酚。這些化合物均具有一定的抗氧化和抗炎活性，具有廣泛的藥理作用。已在小鼠DDS結(jié)腸炎模型中對6-姜酚活性進行了評估，并驗證了6-姜酚對這種結(jié)腸炎的療效，可能作用機制在于激活A(yù)MPK。

       14蘆丁

       蘆丁(蕓香苷或槲皮素-3-O-蕓香糖苷)是許多植物中均含有的類黃酮化合物。醫(yī)用蘆丁的主要來源包括蕎麥，日本寶塔樹和桉樹(macrorhyncha)。蘆丁是一種抗氧化劑，自由基清除劑和類似于5-ASA的抗氧化機制的鐵螯合劑?？诜?，蘆丁在胃腸道中被水解釋放出活性成分槲皮素。動物研究表明蘆丁具有抗TNBS誘導的大鼠結(jié)腸炎活性，以及抗小鼠T細胞轉(zhuǎn)移性結(jié)腸炎活性。

       15總結(jié)與展望

       IBD作為一種慢性復(fù)發(fā)性的消化系統(tǒng)常見疾病，目前病因尚不十分明確，也無根治藥物。除單抗以外，目前尚未有一個上市的自身免疫性小分子藥物被批準用于IBD。由于這些小分子的藥理活性比較廣泛，其適應(yīng)證開發(fā)具有一定的盲目性，常常同時對多種自身免疫或炎癥性疾病都開展了大量研究。此外，大量的天然產(chǎn)物對促炎細胞因子(例如TNF-α)，細胞間粘附分子表達和促炎介質(zhì)(例如誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和COX2)，主要轉(zhuǎn)錄因子(如核因子-κB和活性氧簇(ROS)均表現(xiàn)出調(diào)控作用，加之其普遍良好的安全性，在治療IBD方面具有較好的潛力。然而，仍需對大量患者進行隨機對照臨床研究，以充分評估這些天然產(chǎn)物的臨床潛力。或者開發(fā)作為IBD患者的輔助療法，如與傳統(tǒng) IBD藥物(例如5-氨基水楊酸酯衍生物和皮質(zhì)類固醇)組合用于IBD臨床試驗也是值得期待的開發(fā)策略。