杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥
杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球平均每3500個(gè)新生男嬰中就有一人罹患此病。患者一般在3-5歲開(kāi)始發(fā)病,最早表現(xiàn)出進(jìn)行性腿部肌無(wú)力，導(dǎo)致不便行走，至青少年時(shí)期便失去行走能力，30歲左右就會(huì)因心力衰竭而被迫戴上呼吸器，直至最終導(dǎo)致死亡。目前對(duì)于DMD尚無(wú)有效療法。
這一疾病是由于編碼dystrophin的DMD基因的突變所引起，前者是一種對(duì)肌肉功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。盡管科學(xué)家?guī)资昃椭罓I(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因的缺陷是致病原因，但一直沒(méi)有研發(fā)出有效療法。如果使用CRISPR－Cas9這一方法在人類試驗(yàn)中證明有效，或能從根本上改變DMD患者的疾病情況。
CRISPR－Cas9技術(shù)
西南大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在四只狗身上應(yīng)用了CRISPR－Cas9技術(shù)，這些狗均有DMD患者最常見(jiàn)的突變類型。它們使用一種無(wú)害的病毒——腺相關(guān)病毒( AAV )將CRISPR基因編輯成分傳遞給外顯子51號(hào)。外顯子51是構(gòu)成dystrophin基因的79個(gè)外顯子之一，西南大學(xué)分子生物學(xué)家、通訊作者Eric Olson博士及其同事發(fā)現(xiàn)，當(dāng)外顯子45-50號(hào)區(qū)域出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，會(huì)影響到相鄰的51號(hào)外顯子出現(xiàn)問(wèn)題，進(jìn)而影響機(jī)體功能。
在干預(yù)后的大約兩個(gè)月內(nèi)，狗全身的肌肉組織中產(chǎn)生了更多的dystrophin，缺失的蛋白質(zhì)在全身肌肉組織中得到恢復(fù)，包括心臟92 %的矯正和膈肌（呼吸所需的主要肌肉）58 %的矯正。
而通常在DMD人群中，dystrophin幾乎是不存在的。這項(xiàng)研究證明CRISPR可用于在實(shí)驗(yàn)室中治療嚙齒類動(dòng)物和人體細(xì)胞中的DMD，這是首次在大型哺乳動(dòng)物中獲得成功。圖像顯示的是健康橫膈肌中的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(左)，患有DMD的狗中沒(méi)有肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(中間)，以及用CRISPR治療的狗中肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的恢復(fù)(右側(cè))。
重要意義
“我們的策略不同于其他治療DMD的方法，因?yàn)樗庉嬃藢?dǎo)致疾病的突變，并修復(fù)了營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的正常表達(dá)，”該項(xiàng)研究的主要作者兼Olson博士實(shí)驗(yàn)室分子生物學(xué)助理講師Leonela Amoasii博士說(shuō)，“但是在臨床上使用這種藥物之前，我們還有更多的工作要做。”
在這項(xiàng)研究中，通過(guò)使用單切基因編輯技術(shù)將肌肉和心臟組織中的營(yíng)養(yǎng)不良蛋白恢復(fù)到正常水平的92%。令人興奮的是，科學(xué)家曾估計(jì)將dystrophin蛋白表達(dá)恢復(fù)到15%就會(huì)有很明顯的治療效果。
該實(shí)驗(yàn)室接下來(lái)將進(jìn)行更長(zhǎng)期的研究，以測(cè)量營(yíng)養(yǎng)不良蛋白水平是否保持穩(wěn)定，并確?；蚓庉嫑](méi)有副作用。Olson博士希望，除了狗之外，下一步是一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，這將是西南大學(xué)基因治療中心在未來(lái)幾年為解決眾多致命的兒童疾病而計(jì)劃開(kāi)展的幾項(xiàng)試驗(yàn)之一。
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