2017年被醫(yī)藥行業(yè)譽為CAR-T元年，尤其是2017年8月和10月先后批準(zhǔn)諾華及Kite制藥兩個CAR-T療法上市，鼓舞著國內(nèi)的資本與企業(yè)，有超過100家企業(yè)在國際臨床試驗登記網(wǎng)站登記。有醫(yī)藥分析師認(rèn)為，CAR-T是未來十年全球生物科技風(fēng)口，中國有希望彎道超車。

       中國癌癥患者每年新增400多萬，其中近20萬為白血病等常見血液腫瘤。綜合美國CAR-T產(chǎn)品售價、中國GDP水平，預(yù)計國內(nèi)CAR-T價格為30萬元左右，市場滲透率保守估計20%，則其在血液腫瘤的潛在市場規(guī)模近120億元?；颊邤?shù)量占比超九成的實體瘤市場潛力更大。

       原本想捷足先登的Juno Therapeutics，其CART-19Ⅱ期臨床試驗因為出現(xiàn)3例患者因腦水腫死亡被終止。這一次“網(wǎng)紅”因為是國內(nèi)首個“CAR-T”案件而處在風(fēng)口浪尖上，“CAR-T”產(chǎn)品本身產(chǎn)品的屬性是藥品還是技術(shù)、它的安全性保障、臨床試驗規(guī)范等問題也再次納入公眾視野。

       美國南加州大學(xué)Norris綜合腫瘤中心終身教授、銀河生物控股公司馬力喏公司首席科學(xué)家陳思毅認(rèn)為，CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域仍處于嬰幼兒期， 未來核心的競爭在于誰的基礎(chǔ)研究做得扎實，拿出更好的產(chǎn)品，在有效性基礎(chǔ)之上安全性更為關(guān)鍵。

       資本寵兒

       CAR-T技術(shù)發(fā)展、演變至今，已有數(shù)十年歷史。從美國ClinicalTrials.gov網(wǎng)站登記的臨床研究項目數(shù)量來看，CAR-T療法真正迎來快速發(fā)展期是在2015年之后。從2015年到2017年，全球以及中國開展的CAR-T臨床研究項目數(shù)量均大幅增長。CAR-T產(chǎn)業(yè)化進程，直到2017年FDA批準(zhǔn)諾華及Kite兩款CAR-T產(chǎn)品上市，才逐漸加速。

       美國一位生物醫(yī)藥公司CEO指出，CAR-T療法相比較普通大分子生物新藥的研發(fā)周期更短，投資者獲得回報的周期也會縮短。如諾華旗下全球首個CAR-T產(chǎn)品Kymriah的上市，只歷時五年，而且這種新療法也得到了美國保險資金的認(rèn)可。

       2017年被稱為CAR-T發(fā)展元年，制藥企業(yè)、資本市場密切關(guān)注。

       2018年1月，新基宣布以約90億美元價格，收購Juno；2018年3月，新基制藥與Bluebird達成合作協(xié)議，共同研發(fā)bb2121，此前二者2013年開始便有合作。

       2017年8日，制藥巨頭吉利德豪擲120億美元收購Kite Pharma，并順利攜其 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Yescarta高調(diào)躋身腫瘤免疫第一梯隊；幾個月后Kite創(chuàng)始人與原Kite研發(fā)執(zhí)行副總裁宣布成立Allogene Therapeutics公司，并于2018年4月宣布A輪融資3億美元， 2018年9月14日宣布，已在納斯達克交易所申請上市，設(shè)定了1億美元的初步IPO目標(biāo)，希望在6個月的時間內(nèi)獲得5億美元的資金，以快速推進其在研通用CAR-T療法進入臨床試驗。

       從目前國內(nèi)藥企CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)進展看，西比曼、博生吉、合一康、南京傳奇比較早布局，2015年以后，銀河生物、科濟生物、恒瑞醫(yī)藥等公司也大手筆布局CAR-T產(chǎn)品，均取得不同程度的進展。記者查閱國際臨床試驗登記網(wǎng)站ClinicalTrials.gov發(fā)現(xiàn)，截至9月18日，中國登記的CAR-T臨床研究項目共151個。

       在中國資本也非常青睞CAR-T療法，鯨準(zhǔn)研究院統(tǒng)計顯示，2018年至今僅8個月，其累計發(fā)生的投資事件已有12起，1億元以上的大額交易占一半。其中，藥明巨諾、和鉑醫(yī)藥、科濟生物在2018年單筆融資額超過3億元。

       同時，國內(nèi)上市醫(yī)藥企業(yè)也分別以不同的形式在積極布局，如復(fù)星醫(yī)藥和藥明康德，二者分別與國外CAR-T領(lǐng)域較為領(lǐng)先的Kite和Juno公司合作，設(shè)立新公司，引進國外相對成熟的產(chǎn)品和工藝體系，以提高研發(fā)效率、縮短產(chǎn)品上市進程。

       另一種是以投資參股創(chuàng)新型生物技術(shù)公司為主，如佐力藥業(yè)、安科生物等；銀河生物等則是直接設(shè)立子公司專注CAR-T研發(fā)。這些上市公司在產(chǎn)品臨床試驗階段和上市后的商品化階段，可為創(chuàng)新型生物技術(shù)公司，提供資金支持和渠道支持。

       日前，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其投資公司復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品FKC876正式獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗批準(zhǔn)，該產(chǎn)品有可能成為國內(nèi)首款獲批上市的CAR-T細(xì)胞藥物。9月18日，復(fù)星凱特相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，他們正在全力推進注冊臨床試驗。

       相對于其他企業(yè)，西比曼相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹說，他們是在前瞻布局建立細(xì)胞自動化、工業(yè)化生產(chǎn)的GMP實驗室。6月22日，西比曼啟動了美國馬里蘭州蓋士堡市的全球研發(fā)中心，根據(jù)規(guī)劃，該研發(fā)中心將配備世界領(lǐng)先的實驗設(shè)施，通過與西比曼中國研發(fā)團隊緊密合作和相互支持，共同全面推進和加速西比曼在CAR-T、TCR-T及其他技術(shù)平臺的研發(fā)管線。

       安全療效

       從現(xiàn)有臨床研究和企業(yè)研發(fā)管線看，大多數(shù)公司的CAR-T產(chǎn)品都集中在CD19等方面。張勇指出，這主要由于全球已有兩款以CD19為靶點的CAR-T產(chǎn)品上市，相對成熟，后續(xù)企業(yè)可減少藥物研發(fā)失敗風(fēng)險。許多公司稱其有獨特的CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計，但實際上彼此之間差異不明顯。預(yù)計未來2-3年內(nèi)，會有一批靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品上市，市場競爭將更為激烈。

       而且與此同時，研發(fā)進度不是CAR-T療法市場的唯一決定要素。

       Dendreon董事長徐芳指出，雖然國內(nèi)已有公司產(chǎn)品率先獲準(zhǔn)開展臨床試驗，但CAR-T療法從實驗室研究到產(chǎn)品成型，再到產(chǎn)品商品化等系列過程，最終走向大規(guī)模臨床應(yīng)用的每一階段，都會存在風(fēng)險，尤其是目前中國在細(xì)胞制備技術(shù)等方面還比較薄弱。

       另有分析指出，目前國內(nèi)CRO在CAR-T療法領(lǐng)域，參與服務(wù)內(nèi)容包括安全性評價、臨床數(shù)據(jù)管理等。CMO/CDMO的作用還未充分體現(xiàn)。一方面，CAR-T療法是新生事物，國內(nèi)缺乏具備相應(yīng)服務(wù)能力的CMO/CDMO，包括質(zhì)粒、病毒載體、CAR-T細(xì)胞制備等。另一方面，很多研發(fā)企業(yè)擔(dān)心核心技術(shù)、制備工藝泄露。

       而在患者更為關(guān)心CAR-T療法安全性和有效性。

       陳思毅介紹說，CAR-T細(xì)胞技術(shù)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是顱內(nèi)水腫引起腦疝，可能會導(dǎo)致患者死亡，另外一個就是細(xì)胞因子釋放后患者出現(xiàn)的低血壓、高熱、低蛋白血癥等。如何改善嵌合抗原受體(CAR)的每一個組件來逐步減少或消除這些副作用也是目前各家公司研究的重點?？梢哉f，CAR-T療效與危險并存，改造任重道遠(yuǎn)。

       2016年7月，Juno公司的JCAR015就因在治療20多位難治性復(fù)發(fā)性急性白血病成人患者的Ⅱ期臨床試驗中出現(xiàn)了3例患者腦水腫而死亡的事件被FDA叫停，Juno公司的一項Ⅰ期臨床試驗曾顯示，JCAR015治療急性白血病，完全緩解率雖然達到了87%，但是這87%中有60%隨后會復(fù)發(fā)，活過6個月的患者只有59%。

       “現(xiàn)在的主流產(chǎn)品在安全性方面也有很多可以提升的空間，而這是我們的機會。以諾華Kymria為例，其產(chǎn)品技術(shù)實際上是早在2004年設(shè)計構(gòu)建的，在降低細(xì)胞因子產(chǎn)生、保持強腫瘤殺傷功能方面存在一定改進空間。” 陳思毅介紹說，目前諾華也一直在此方面進行持續(xù)投入。