繼首個(gè)CAR-T產(chǎn)品Kymriah上市后，Novartis將突破點(diǎn)定位于基因療法。2018年4月Novartis以87億美元收購(gòu)AveXis，獲得AAV9基因療法AVXS-101，其在早期治療脊髓性肌萎縮的臨床研究中獲得積極數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2019年獲批上市，此后將與Kymriah珠聯(lián)璧合成為Novartis的下一個(gè)增長(zhǎng)點(diǎn)。
2017年CAR-T療法Kymriah獲批后，Novartis在腫瘤治療特別是血液腫瘤治療市場(chǎng)的地位得到鞏固，而目前研究火熱的基因療法也是Novartis不能錯(cuò)過的。2018年4月，Novartis宣布以總計(jì)達(dá)87億美元的價(jià)格收購(gòu)AveXis，其致力于將基因療法AAV9應(yīng)用于臨床研究，AVXS-101就是AveXis的一款治療嬰兒1型脊髓性肌萎縮（SMA）的主要基因療法候選藥物。
SMA是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由單基因運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因SMN1缺陷引起，如果缺失會(huì)造成肌肉無力甚至癱瘓。根據(jù)疾病的發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重程度，SMA可分為一型、二型、三型和四型，大約60%的SMA患者是1型SMA，也是最嚴(yán)重的一種類型。SMA是導(dǎo)致嬰兒死亡的頭號(hào)遺傳病因，90%患這種疾病的嬰兒不能活過2歲，或需要永久依賴呼吸機(jī)生存。據(jù)估計(jì)，每6000-10000個(gè)孩子中就有一個(gè)受某種形式的SMA影響。
Spinraza（Nusinersen）是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)（2016年年底）治療SMA的基因療法，適用于嬰兒與成人1型SMA的治療。Spinraza是一種反義寡核苷酸藥物，通過修飾SMN2基因的前信使RNA剪接，從而制造出正常SMN蛋白。截止到2017年底，使用Nusinersen的患者已經(jīng)超過了3200名，2017年全球的銷售額達(dá)到8.84億美元。
Novartis通過收購(gòu)AveXis獲得的SMA基因療法AVXS-101與Spinraza具有不同的作用機(jī)理，AVXS-101是一種腺相關(guān)病毒--AAV9。AAV9病毒載體可攜帶正常的SMN基因，并且可以穿過血腦屏障，也就是說AVXS-101可以通過靜脈注射給藥，而Spinraza是通過脊髓輸注給藥。與2017年12月獲批的Luxturna具有相似的機(jī)制，AVXS-101攜帶正常SMN基因進(jìn)入人體內(nèi)，并不被整合到DNA分子內(nèi)，而是通過轉(zhuǎn)錄和翻譯，制造出合適水平的SMN蛋白。
在AVXS-101早期的一項(xiàng)臨床I期研究中，入組的15名1型SMA嬰兒患者中，當(dāng)嬰兒患者年齡達(dá)到20個(gè)月的時(shí)候，無事件生存率達(dá)到并且可以正常呼吸，而不接受治療時(shí)這一機(jī)率僅為8%。其中給予適宜劑量AVXS-101的12名嬰兒中，截止臨床I期試驗(yàn)結(jié)束，對(duì)于建議劑量的12名入組患者（另外3名為低劑量），給藥1個(gè)月后Chop-Intend評(píng)分增加9.8，3個(gè)月后增加15.4。
而在Spinraza的一項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究中，參與試驗(yàn)的121名1型SMA嬰兒中，接受Spinraza治療的患者中61%的嬰兒仍然生存并且可以自主呼吸，而在安慰劑組這一比例為32%。71%的Spinraza組增加了4點(diǎn)Chop-Intend評(píng)分，安慰劑組僅為3%。
比較上面兩種1型SMA基因療法，AVXS-101和Spinraza，AVXS-101在嬰兒生存率上更具有優(yōu)勢(shì)，但進(jìn)一步的數(shù)據(jù)還需要在關(guān)鍵性臨床研究中得到驗(yàn)證。目前AVXS-101正在進(jìn)行的關(guān)鍵性臨床研究Str1ve，入組15名年齡小于6個(gè)月的1型SMA嬰兒患者，主要評(píng)估嬰兒的無事件存活率及自主呼吸比例。
關(guān)于Str1ve的已知的數(shù)據(jù)顯示，至少接受過一個(gè)月的AVXS-101治療的嬰兒中還沒有出現(xiàn)任何不良事件，并且其中6名患者接受治療一個(gè)月后Chop-Intend評(píng)分增加7.8點(diǎn)，3名患者接受治療3個(gè)月后Chop-Intend評(píng)分增加17.3，這些數(shù)據(jù)非常具有競(jìng)爭(zhēng)性。另外，更加詳細(xì)的關(guān)于Str1ve研究的無事件存活率、安全性等數(shù)據(jù)將會(huì)在10月份進(jìn)行更新。
Novartis希望今年9月底向FDA遞交AVXS-101的BLA申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2019年獲得FDA批準(zhǔn)上市，屆時(shí)將成為第二款上市的治療SMA的基因療法。除了已經(jīng)上市的Spinraza以及將要上市AVXS-101，Reldesemtiv、Risdiplam、LMI070和ALG-801等也是目前處于臨床研究的SMA藥物。
AVXS-101在進(jìn)行1型SMA臨床試驗(yàn)的同時(shí)，也在開展2型SMA及其他臨床研究，并且Novartis正以AAV9為載體研發(fā)針對(duì)蕾特氏癥（Rett Syndrome）和SOD1基因缺陷導(dǎo)致的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）的基因療法。Novartis通過收購(gòu)AveXis增強(qiáng)了基因療法領(lǐng)域的驅(qū)動(dòng)力，正如Gilead收購(gòu)Kite獲得在CAR-T領(lǐng)域的地位一樣。Novartis將會(huì)在CAR-T和AAV9基因療法領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，以CAR-T療法治療腫瘤，AAV9基因療法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，建立下一個(gè)增長(zhǎng)點(diǎn)。
參考來源：
1. Novartis nears gene therapy confirmation；
2. Novartis-bound AveXis posts early look at data from pivotal SMA gene therapy trial
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語言講述不簡(jiǎn)單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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