PD-L1是全球癌癥研究的明星靶點(diǎn)，它在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對癌癥的攻擊中起到關(guān)鍵作用。PD-L1被稱為免疫檢查點(diǎn)分子，它可與導(dǎo)致自體免疫反應(yīng)的炎癥性T細(xì)胞中的PD-1受體結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的活性。但是如果我們反其道而行之：不是通過抑制PD-L1，使它解放免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的識別和攻擊，而是通過提高PD-L1的水平，來抑制免疫系統(tǒng)，壓制T細(xì)胞的自體免疫反應(yīng)，避免其對健康組織的攻擊，會有什么作用呢？
采用這樣的思路，波士頓兒童醫(yī)院的研究人員成功地逆轉(zhuǎn)了小鼠模型中的1型糖尿病。1型糖尿病的致病機(jī)理是負(fù)責(zé)產(chǎn)生胰島素的胰 臟β細(xì)胞遭自身免疫反應(yīng)破壞，其病因可能包括多種基因和環(huán)境因素?；颊叩纳眢w不能產(chǎn)生足夠的胰島素，從而導(dǎo)致血糖水平過高，通常需要終身使用胰島素。由于PD-L1在小鼠（和人）1型糖尿病患者中表達(dá)不足，而PD-L1在控制/抑制活化的T細(xì)胞中起決定性作用，所以研究人員首先預(yù)處理血液干細(xì)胞使其表達(dá)更多的PD-L1，然后將其輸注回小鼠1型糖尿病模型體內(nèi)。他們成功地在1型糖尿病小鼠中逆轉(zhuǎn)了高血糖癥。這種細(xì)胞還可以抑制來自小鼠和人的細(xì)胞中的自身免疫反應(yīng)。這些結(jié)果發(fā)表在《Science Translational Medicine》期刊上。
針對1型糖尿病的免疫細(xì)胞療法（圖片來源：參考資料 [2]）
波士頓兒童醫(yī)院腎病科的Paolo Fiorina博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組首先通過分析造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）轉(zhuǎn)錄組圖譜，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的非肥胖型糖尿病小鼠模型（NOD）的PD-L1的表達(dá)水平不足。
下一步的基因表達(dá)芯片試驗(yàn)以及基因組水平的生物信息學(xué)分析表明，PD-L1的表達(dá)水平受到一個微RNA基因調(diào)控因子網(wǎng)絡(luò)的控制。在患有糖尿病的人和小鼠的造血干細(xì)胞中，這一網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了改變，從而阻止了PD-L1的表達(dá)。這一改變在疾病的早期就已發(fā)生。而沉默其中一種發(fā)生改變的微RNA則可以恢復(fù)PD-L1的表達(dá)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，在1型糖尿病中，PD-L1具有很強(qiáng)的抗炎癥作用。
研究者們最后嘗試通過矯正這種缺陷，而不是一般的免疫抑制方法來治療1型糖尿病。實(shí)驗(yàn)證明，矯正過的HSPC細(xì)胞可以在體外抑制自身免疫應(yīng)答，在新發(fā)高血糖的NOD小鼠體內(nèi)逆轉(zhuǎn)糖尿病，并且富集于高血糖NOD小鼠的胰 腺。幾乎所有小鼠都在短期內(nèi)治愈了糖尿病，其中三分之一在其一生中維持正常的血糖水平。無論是通過基因治療（無害病毒載體）還是用小分子預(yù)處理刺激HSPC中PD-L1的產(chǎn)生，都能夠起到類似的效果。
Paolo Fiorina博士說：“血液干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)能力，但似乎在糖尿病小鼠和人類患者中，這些能力受損。我們發(fā)現(xiàn)在糖尿病中，血液干細(xì)胞有缺陷，促進(jìn)炎癥并可能導(dǎo)致疾病的發(fā)作。當(dāng)你注射這些（矯正過的）細(xì)胞時，真正重塑了免疫系統(tǒng)。”
基于這些成功的動物實(shí)驗(yàn)，一家新的生物技術(shù)公司Altheia Science于近日成立。該公司將在2.5-3年內(nèi)將這一技術(shù)運(yùn)用于人體。這家公司由位于意大利米蘭的Aurora-TT技術(shù)轉(zhuǎn)讓集團(tuán)成立，并在首輪融資1100萬美元。
Altheia Science的目標(biāo)將不僅限于糖尿病，多發(fā)性硬化癥（MS）是公司另一個早期目標(biāo)。其它自體免疫疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的研究將在晚些時候展開。
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