CAR-T (chimeric antigen receptor, CAR)療法，全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，是通過(guò)在T細(xì)胞表面表達(dá)嵌合抗原受體，改變淋巴細(xì)胞的特異性和功能，從而達(dá)到特異性殺傷腫瘤的目的。
人體內(nèi)的特異性免疫，根據(jù)作用方式不同分為體液免疫和細(xì)胞免疫。細(xì)胞免疫在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要的作用，T細(xì)胞以HLA(人類(lèi)白細(xì)胞抗原)依賴的方式識(shí)別腫瘤抗原，這是T細(xì)胞激活的關(guān)鍵。
腫瘤細(xì)胞能夠降低抗原的表達(dá)等方式，使得T細(xì)胞無(wú)法通過(guò)HLA依賴的方式被激活，從而腫瘤能夠達(dá)到免疫逃逸，進(jìn)而發(fā)展成惡性腫瘤。
CAR-T療法就是通過(guò)生物技術(shù)手段，在T細(xì)胞表達(dá)出能夠特異性識(shí)別腫瘤抗原的抗體，從而能夠激活人體免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷。由于CAR-T療法的高靈敏度，和傳統(tǒng)抗體藥物相比，靶向/脫靶**會(huì)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的毒副作用，因此，CAR-T治療的靶點(diǎn)需要尋找更為嚴(yán)格的腫瘤特異性抗原作為靶點(diǎn)。這個(gè)靶點(diǎn)在所有腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，但是至少不在重要的正常細(xì)胞中表達(dá)。
CD19因?yàn)樵诖蠖喟籽『土馨土龅哪[瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)而成為一個(gè)有潛力的靶點(diǎn)。靶向CD19也成為該領(lǐng)域最為火熱的靶點(diǎn)。除此之外，還包括了HER2+、BCMA等作用靶標(biāo)。
批準(zhǔn)上市情況
兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品都是針對(duì)于CD19靶點(diǎn)而研發(fā)出來(lái)了。不過(guò)由于CD19在正常的B細(xì)胞也會(huì)有表達(dá)，因此會(huì)有B細(xì)胞發(fā)育不良的副作用。
T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別由TCR-CD3復(fù)合體完成。TCR由α和β鏈組成，它們的結(jié)構(gòu)決定了TCR的抗原特異性。CD3包括γ、δ、ε和ζ四種亞基，作用是啟動(dòng)T細(xì)胞激活程序。
第一代的CAR將CD3ζ鏈與能夠識(shí)別抗原的抗體片段融合在一起，不過(guò)的問(wèn)題在于缺乏共刺激信號(hào)，只含有激活受體，如CD3ζ。CAR-T細(xì)胞卻無(wú)法有效擴(kuò)增，療效不佳。
第二代的CARs結(jié)合了激活和共刺激信號(hào)，如CD28、4-1BB等。將T細(xì)胞激活片段(CD3z鏈)和共刺激受體片段結(jié)合在同一個(gè)CAR上，這種設(shè)計(jì)不但可以讓T細(xì)胞能夠識(shí)別特定抗原，而且可以分泌白介素-2 并且在重復(fù)接觸抗原后分裂增殖。
第三代CARs結(jié)合了兩個(gè)共刺激和激活信號(hào)。這個(gè)設(shè)計(jì)主要是為了彌補(bǔ)第二代CAR在T細(xì)胞增殖和持續(xù)性無(wú)法兼?zhèn)涞膯?wèn)題?；贑D-28的CAR雖能夠誘導(dǎo)活躍的T細(xì)胞增殖，但是T細(xì)胞持續(xù)性有限。而基于4-1BB的CARs誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞的能力相對(duì)較低，但是T細(xì)胞持續(xù)性效果更好。
第四代CARs在保留了第三代兩個(gè)共刺激和激活信號(hào)的基礎(chǔ)上，還進(jìn)一步引入了分泌細(xì)胞因子的基因。第四代含有CAR的T細(xì)胞被稱為“TRUCK”細(xì)胞，可以在激活的同時(shí)，分泌細(xì)胞因子。
新興的第三、四代CAR-T發(fā)展時(shí)間不長(zhǎng)，在技術(shù)上還需要有所改進(jìn)，目前第二代CAR-T技術(shù)依舊是臨床研發(fā)的主流，在治療復(fù)發(fā)性B細(xì)胞癌變的臨床試驗(yàn)中取得了顯著的臨床效果。
臨床最新進(jìn)展
CAR-T療法憑借在血液瘤非常高的響應(yīng)率，成為了眾多藥企研發(fā)的焦點(diǎn)，市場(chǎng)的新貴。截止到目前為止，除了諾華和Kite公司的產(chǎn)品上市外，大部分都處于臨床I、II期階段。
根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，目前處于臨床II階段的CAR-T產(chǎn)品一共26個(gè)，目前處于臨床I階段的CAR-T產(chǎn)品一共52個(gè)。
針對(duì)于CD19抗原的CAR-T產(chǎn)品是主流方向，其次BCMA、EGFR、HER2等特異性較好的靶點(diǎn)也成為了藥企研發(fā)的重點(diǎn)。
適應(yīng)癥方面，大部分CAR-T產(chǎn)品都是針對(duì)于B細(xì)胞淋巴瘤等相關(guān)血液瘤開(kāi)展，也有部分藥企逐漸把焦點(diǎn)放在了實(shí)體瘤上，包括間皮素、HER2、EGFR等能夠靶向?qū)嶓w瘤的靶標(biāo)上。
CAR-T問(wèn)題及其發(fā)展
雖然CAR-T療法目前在血液瘤表現(xiàn)出了顯著的療效優(yōu)勢(shì)，不過(guò)在臨床使用和市場(chǎng)擴(kuò)展方面依舊存在不小的問(wèn)題。
1.CAR-T治療由于過(guò)度激活免疫系統(tǒng)，容易引起較為嚴(yán)重的毒副作用，例如抗CD19的CAR-T細(xì)胞攻擊損傷正常B細(xì)胞，甚至可導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭，不過(guò)靶向CD19雖然會(huì)造成B細(xì)胞發(fā)育不良，但是短期內(nèi)患者可以耐受。因此臨床試驗(yàn)中需要尋找特異性更好的靶點(diǎn)。
2.治療實(shí)體瘤方面，目前發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)還存在有不同的缺陷。
3.腫瘤細(xì)胞除了降低腫瘤抗原的表達(dá)，同時(shí)還會(huì)在腫瘤的微環(huán)境中抑制T細(xì)胞的活化，聯(lián)合PD-1、BTK抑制劑……共同治療腫瘤也是未來(lái)的一個(gè)潮流。
4.目前CAR-T療法使用的都是自體細(xì)胞，主要是是為了防止注入的T細(xì)胞攻擊宿主或者宿主排斥T細(xì)胞療法，但是使用自體細(xì)胞不可避免地帶來(lái)生產(chǎn)流程上的困難和不同患者之間的療效差異性。尋找過(guò)繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞類(lèi)型，降低生產(chǎn)流程和成本，也成為了目前工藝研究的焦點(diǎn)。
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