百?。˙iogen）近日在阿根廷門多薩舉行的第23屆世界肌肉協(xié)會（WMS）年會上公布了脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物Spinraza（nusinersen）II期臨床研究NURTURE新的分析數(shù)據(jù)。該研究是一項正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽、單組療效和安全性研究，共入組了25例經(jīng)基因檢測診斷為SMA的嬰兒，并在疾病癥狀前階段給予了Spinraza治療。
此次中期分析評估了SMA患兒的存活率和呼吸干預(yù)率。在分析時，所有SMA患兒年齡均在14個月以上。參與研究的25例患者中，有15例攜帶2個拷貝SMN2基因，這些患者可能發(fā)展為一種致命性的早發(fā)型SMA（又名1型SMA）；另有10例攜帶3個拷貝SMN2基因，這些患者通常發(fā)展為2型或3型SMA，這2種類型SMA患者可能永遠(yuǎn)無法行走或隨著時間的推移會失去這種能力。
截止2018年5月，該研究中所有25例患者均存活，無需氣管造口或永久通氣。此外，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）兒童運動里程碑，25例患者中有22例能夠在得到幫助的情況下獨立行走，所有（25例）患者能夠在沒有支撐的情況下坐立。
此次分析中，研究人員還采用費城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉性疾病測試（CHOP INTEND）對所有SMA患兒的運動技能進(jìn)行了測試。CHOP INTEND是一種評價工具，考慮了16種不同類型的運動，用于SMA患兒一般運動功能的測量，總評分在0-64分。結(jié)果顯示，這25例患者中，攜帶3個拷貝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND評分為62.6，攜帶2個拷貝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND評分為61.0。研究中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。
此次WMS年會上，百健還公布了來自Spinraza臨床研究中300多名SMA患者以及不患有SMA的對照組血漿中磷酸化神經(jīng)絲蛋白重鏈（pNF-H）水平的比較，包括NURTURE研究中的這25例SMA嬰兒。數(shù)據(jù)表明，Spinraza治療與SMA患者血漿中pNF-H水平快速下降有關(guān)，隨后pNF-H穩(wěn)定在接近健康對照組的水平。這些結(jié)果是百健正在進(jìn)行工作的一部分，以確定和驗證生物標(biāo)志物，提供對SMA疾病進(jìn)展的洞察。
百健臨床開發(fā)高級醫(yī)學(xué)主任Wildon Farwell表示，來自NURTURE的研究結(jié)果表明，早期診斷并采用Spinraza干預(yù)治療，具有極大地改變SMA進(jìn)程的潛力。這些數(shù)據(jù)是截至目前有關(guān)SMA患者在癥狀前階段開始干預(yù)治療可用數(shù)據(jù)的最長跨度，數(shù)據(jù)表明早期使用Spinraza治療的SMA患兒可以達(dá)到在沒有治療的情況下可能無法達(dá)到的兒童運動里程碑。我們正在繼續(xù)開發(fā)工具來指導(dǎo)臨床研究，同時也對神經(jīng)絲蛋白作為SMA生物標(biāo)志物的潛力感到鼓舞，這將進(jìn)一步擴(kuò)大對這種罕見疾病的科學(xué)理解，更重要的是，了解它對SMA患者的潛在影響。
SMA是一種罕見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其特征是脊髓和下腦干中運動神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致嚴(yán)重和進(jìn)行性肌肉萎縮和虛弱。最終，SMA患者可能喪失行走能力、難以完成諸如呼吸和吞咽這些維持生命的最基本功能，需要重大的醫(yī)療干預(yù)和護(hù)理人員援助。如果不進(jìn)行治療，大多數(shù)患有最嚴(yán)重疾病的SMA嬰兒在沒有呼吸道干預(yù)的情況下無法活到2歲。
SMA的病因是由于在SMN1基因中出現(xiàn)的基因變異（缺失或突變），導(dǎo)致患者無法生成足夠的運動神經(jīng)元生存（SMN）蛋白，而SMN蛋白對維持運動神經(jīng)元的存活至關(guān)重要。SMA嚴(yán)重程度與患者體內(nèi)SMA蛋白水平相關(guān)。1型SMA是最嚴(yán)重的類型，患者體內(nèi)產(chǎn)生的SMN蛋白非常少，在無支撐的情況下無法坐立，如果沒有呼吸輔助，無法活過2歲。2型和3型SMA患者體內(nèi)可產(chǎn)生相對更多的SMN蛋白，嚴(yán)重程度不及1型SMN，但仍會改變患者的生命軌跡。
據(jù)了解，Spinraza由百健與反義RNA療法領(lǐng)導(dǎo)者Ionis合作開發(fā)，雙方于2011年達(dá)成戰(zhàn)略合作，百健在2016年行使選擇權(quán)獲得了該藥開發(fā)、制造和商業(yè)化的全球獨家權(quán)利。Spinraza是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過與SMN2基因轉(zhuǎn)錄形成的mRNA相結(jié)合，改變mRNA的剪接過程，從而增加正常SMN蛋白的表達(dá)量。因此，Spinraza可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，從而維持運動神經(jīng)元的生存。
Spinraza于2016年底獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為全球首個治療SMA的藥物，該藥通過鞘內(nèi)注射給藥，將有效成分直接遞送到圍繞脊髓的腦脊液（CSF），而脊髓是SMA患者由于SMN蛋白水平不足而發(fā)生運動神經(jīng)元變性退化的部位。截至目前，Spinraza已獲美國、歐盟、日本、巴西等國批準(zhǔn)。百健也已向其他國家提交了Spinraza的上市監(jiān)管文件。截止今年6月30日，包括臨床項目中的患者在內(nèi)，全球已有5000多例SMA患者正在接受Spinraza治療。
作為全球首個SMA藥物，業(yè)界對Spinraza的商業(yè)前景也十分看好。根據(jù)百健發(fā)布的2017年財報，Spinraza上市一年大賣8.84億美元。醫(yī)藥領(lǐng)域知名市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，Spinraza在2022年的全球銷售額將達(dá)到14.6億美元。
不過，SMA領(lǐng)域存在的未滿足醫(yī)療需求所造就的重磅商業(yè)潛力同樣也吸引了其他制藥公司的目光，包括羅氏和諾華在內(nèi)的制藥巨頭均在積極推進(jìn)SMA領(lǐng)域的新藥研發(fā)。在此次WMS年會上，雙方公布了比Spinraza更為積極的療效數(shù)據(jù)。目前，羅氏的口服藥物risdiplam和諾華的基因療法AVXS-101均已處于III期臨床開發(fā)，有分析師指出，這2款相對Spinraza具有明顯的療效優(yōu)勢，同時口服和基因療法相對Spinraza每4個月一次鞘內(nèi)注射更具用藥便利性，這2款藥物上市后，將很快對百健的重磅產(chǎn)品Spinraza形成夾擊之勢。
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