總部位于比利時的細胞治療新銳公司Celyad最近與Horizon Discovery Group公司簽署合作協(xié)議，旨在使用Horizon的短發(fā)夾RNA（shRNA）平臺開發(fā)新的現(xiàn)貨CAR-T細胞療法（off-the-shelf）。這將是Celyad的第二個非基因編輯的通用型技術平臺。
目前主流的CAR-T細胞療法是使用患者自己的細胞并在實驗室中對其進行修飾，以便注射回患者體內(nèi)就能夠識別癌細胞。這種方法在多種癌癥類型中已經(jīng)顯示出樂觀的前景。其中代表的兩種療法包括Yescarta和Kymriah，他們已被批準用于治療淋巴瘤和白血病。但是晚期腫瘤患者的免疫指標底下，研究人員并并不能每次都可以收集到足夠的細胞來編輯并用于治療。
Celyad公司研發(fā)的CAR-T NKR-2療法也是一種CAR-T細胞療法，但是與通常的CAR-T細胞療法不同的是這些T細胞中表達的CAR不含有識別腫瘤表面抗原的抗體片段，而是包含著完整的人類NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受體。
NKG2D受體的配體在正常細胞中不表達或者表達量非常少，但是當細胞受到感染或者發(fā)生癌變時，這些配體的表達量會大幅度上升。CAR-T NKR-2細胞中表達的CAR將NKG2D受體與CD3ζ融合，導致當NKG2D受體與它的配體結合時會激活T細胞。
Celyad設計的CAR-T技術優(yōu)勢：
1. T細胞表面的CAR中不攜帶任何外來的可能引發(fā)患者免疫反應的蛋白結構，從而降低了CAR-T細胞被患者免疫系統(tǒng)排斥的可能性。
2. NKG2D受體可以識別表達在大多數(shù)實體瘤和血癌細胞表面的8種不同的配體，導致它可以同時靶向多種不同的癌癥。
由于NKG2D受體識別的配體種類廣泛，CAR-T NKR-2細胞療法的安全性是一個需要驗證的重要問題。Celyad公司去年結束的臨床I期試驗結果表明CAR-T NKR-2細胞療法在治療AML和MM患者時表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。
繼表現(xiàn)良好的CYAD-01（又名CAR-T NKG2D）后，Celyad又致力于開發(fā)新型的CAR-T細胞，這些細胞是從健康供體收集的，所以這種同種異體療法有助于“即用型”CAR T細胞療法的產(chǎn)生，同時保持高抗癌活性。該公司的第一個同種異體（供體衍生的）CAR T細胞療法CYAD-101正在為攻克近80％的癌癥而努力。
這些細胞產(chǎn)生一種叫做NKG2D的受體，它與天然存在于癌細胞中的八種不同配體結合。這些配體也是由供給腫瘤和免疫抑制細胞的血管產(chǎn)生的，這表明CYAD-101可以在多個方面起作用。因為它來源于遺傳上不同的個體，CYAD-101中的細胞也攜帶一種分子，可防止患者的免疫系統(tǒng)將其識別為外來物。
2018年7月，Celyad宣布美國食品和藥物管理局(FDA)已接受該公司的CYAD-101的研究性新藥(IND)申請，值得注意的是，這是全球第一個非基因編輯的同種異體CAR-T臨床項目。
美國FDA已經(jīng)表明，允許進行代號為Allo-SHRINK的臨床試驗，評估CYAD-101聯(lián)合化療在無法切除的結直腸癌患者中的安全性以及臨床有效性。
其中CYAD-101是Celyad的第一個同種異體CAR-T細胞產(chǎn)品，編碼公司的自體CYAD-01 CAR-T和新型肽，TIM(TCR抑制分子)，TCR信號傳導的抑制劑。其中TCR信號傳導負責移植物抗宿主病(GvHD)，因此篡改或消除其信號可以減少或消除GvHD。
在CYAD-101中，TIM肽與CAR構建體一起編碼，允許通過單個轉導步驟產(chǎn)生同種異體T細胞。此外，CYAD-101還受益于Celyad已經(jīng)進入臨床的自體CAR-T細胞產(chǎn)品高度相似的制造工藝。
現(xiàn)在，利用Horizon的shRNA技術，Celyad計劃開發(fā)出第二種用于治療癌癥的同種異體CAR T細胞治療候選藥物。 shRNA是一小段RNA，形成發(fā)夾（DNA和RNA環(huán)）并阻止某些基因的產(chǎn)生。
“Horizon與Celyad的合作旨在讓Celyad找到滿足其需求的高效解決方案，”Horizon Discovery首席營銷官Jon Moore在一份新聞稿中表示。 “我們在細胞療法方面看到了巨大的希望，并致力于開發(fā)和提供創(chuàng)新技術，使我們的合作伙伴能夠將變革性細胞療法帶到診所并滿足未滿足的臨床需求。”
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